编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀电子科技大学附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院张国楠教授接受专访，就“盐酸安罗替尼胶囊联合派安普利单抗注射液治疗复发或转移性妇科恶性肿瘤的单臂、开放、多队列、多中心II期临床研究”展开详细讨论。
张国楠
电子科技大学附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院妇科肿瘤中心 主任导师、医学伦理委员会主任委员
教授、主任医师、博士研究生导师、国务院特殊津贴专家、国之名医、天府名医
中华医学会妇科肿瘤学分会 副主任委员/中华医学会妇产科分会 常务委员
中国医师协会理事/微无创医学专委会 副主任委员
中国医师协会妇产科分会常务委员／妇科肿瘤专委会、妇科手术ERAS专委会副主任委员
国家肿瘤质控中心宫颈癌质控专家委员会委员
四川省抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员／阴道镜宫颈病变学组组长
四川省学术技术带头人、省有突出贡献优秀专家、省卫健委首批领军人才
四川省医学会第八、十届妇产科专委会主任委员／妇科肿瘤学组组长
四川省医师协会第三届妇产科医师分会会长
《中华妇产科杂志》编委、《中国实用妇科与产科杂志》副主编、《实用妇产科杂志》副主编、《现代妇产科进展》副主编、《妇产与遗传》副主编、《肿瘤预防与治疗杂志》副主编
《Cancer in Females》副主编
《肿瘤医学论坛》：由您团队开展的“盐酸安罗替尼胶囊联合派安普利单抗注射液治疗复发或转移性妇科恶性肿瘤的单臂、开放、多队列、多中心II期临床研究”结果在2024 ASCO大会上公布。作为主要研究者，能否请您介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？
张国楠教授：
子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌是最常见的三大妇科恶性肿瘤。目前针对这些妇科肿瘤的治疗手段主要是手术、化疗、放疗以及靶向治疗等，早期患者可以通过手术或放疗治愈，但仍存在一定的复发率。而对于复发或转移性的妇科恶性肿瘤而言，治疗方案仍有限。目前国内外指南推荐的一线标准治疗方案仍以含铂化疗为主，5年生存率不到20%[1]，整体获益有限。因此，寻找新的治疗方法以提高晚期或复发患者的生存率并改善预后变得尤为迫切。
近年来，随着免疫检查点抑制剂如抗PD-1以及PD-L1抗体在肿瘤治疗领域的不断深入研究，其在宫颈癌及子宫内膜癌领域均取得了突破性的进展，包括单药治疗、联合化疗、放疗以及靶向治疗等。其中抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合，可以诱导肿瘤血管正常化、缓解乏氧、促进免疫细胞向肿瘤浸润，并将固有的免疫抑制性肿瘤微环境转化为免疫激活性微环境[2]，因此越来越多的研究进行靶免联合治疗相关探索。KEYNOTE-775研究[3]已证实免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物二线及以上治疗子宫内膜癌可以显著延长晚期pMMR和总人群的PFS、OS。一项安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450（贝莫苏拜单抗）治疗铂耐药卵巢癌的研究[4]结果惊艳，ORR达47.1%，DCR为97.1%，中位PFS为7.8个月。此外SHR210-217研究[5]和一项信迪利单抗联合安罗替尼二线治疗复发或转移性宫颈癌的研究[6]也表明免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合能显著改善宫颈癌患者的生存获益。免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物一线治疗复发或转移性宫颈癌的疗效仍需更多的研究来证实。
因此，我们设计了这项多中心、探索性临床研究[7]，旨在评价安罗替尼联合派安普利单抗治疗复发或转移性妇科三大恶性肿瘤的疗效和安全性。患者接受安罗替尼联合派安普利单抗治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。研究主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。
《肿瘤医学论坛》：对于该研究目前的结果您有何看法和见解？该研究结果的发布对临床诊疗带来哪些影响？
张国楠教授：
自2022年5月至2023年11月，宫颈癌队列共入组17例患者。中位年龄为52岁（范围，31-70），65%为鳞状细胞癌，88%患者既往接受过放化疗±手术，71%患者既往新辅助/辅助阶段接受过含铂双药化疗。至数据截止时（2023年12月），中位随访时间为6.8个月（范围，1.4-18.3个月）。在疗效分析中（n=17），未确认的ORR为58.8%（95% CI：32.9%-81.6%），DCR为88.2%（95% CI：63.6%-98.5%）。中位PFS为11.0个月（95% CI：5.4-16.7个月），中位OS尚未达到。17例患者均出现了与治疗相关的不良事件（TRAEs），其中8例（47.1%）发生≥3级TRAEs。最常见的≥3级TRAEs包括高血压（29.4%）、手足综合征（11.8%）、疲劳（11.8%）和腹泻（5.9%）。TRAEs导致的剂量减少和中断比例分别为29.4%和35.3%。未发生治疗相关的死亡。
初步结果表明，安罗替尼联合派安普利单抗作为持续性、复发性或转移性宫颈癌的一线治疗，显示出良好的的抗肿瘤疗效和可管理的安全性。
《肿瘤医学论坛》：基于您的临床和科研经验，对于持续性、复发性或转移性宫颈癌的一线治疗，您如何看待抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂的去化疗治疗策略？
张国楠教授：
目前针对复发或转移性宫颈癌的一线治疗，NCCN指南首选推荐的方案包括帕博利珠单抗＋TP/TC±贝伐珠单抗（仅限PD-L1 阳性人群）或者TP/TC+贝伐珠单抗。因此，可以说晚期宫颈癌一线全面进入免疫联合治疗时代。KEYNOTE-826研究[8]亚组分析结果提示，帕博利珠单抗+含铂化疗＋贝伐珠单抗可以取得更长的PFS和OS。BEATcc研究[9]显示，阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗+含铂化疗相比贝伐珠单抗＋含铂化疗，也可以显著改善患者的PFS和OS获益（并未进行PD-L1亚组分析）。因此“靶免化”四药联合治疗策略用于复发或转移性宫颈癌的一线治疗是可行的。但四药联用也伴随着更严重的不良反应，如BEATcc研究中试验组≥3级不良事件发生率高达79%，对患者的耐受性提出了极大的挑战。因此，临床上仍需探索新的高效、低毒的治疗方案，以提高患者的生活质量。
既往多项研究[5-6, 10]表明靶免联合二线治疗的PFS和OS获益均不亚于晚期一线标准治疗方案（贝伐珠单抗+TP/TC）。例如安罗替尼联合信迪利单抗治疗复发或转移性宫颈癌的Ⅱ期研究[6] 结果显示，mPFS和mOS分别为9.4个月和17.4个月，与GOG-240研究[11]中贝伐珠单抗联合含铂化疗一线治疗的mPFS（8.2个月）和mOS（16.8个月）数值相当。这表明将靶免联合去化疗的模式用于晚期一线治疗可能具有良好前景，但需更多探索。
结合此次ASCO大会上我们公布的ALTER-GO-020研究数据来看：1、ORR：总人群未确认的ORR为58.8%（GOG-240模式：49%），鳞癌患者ORR为81.8%（9/11）、腺癌/腺鳞癌为16.7%（1/6）。2、mPFS：总人群为11个月（GOG-240模式：8.2个月），目前入组的17例患者中有5例PFS超过9个月，最长1例PFS为24个月，目前仍处于PR状态。3、安全性：研究期间≥3级治疗相关不良事件的发生率为47.1%，与KEYNOTE-826和BEATcc研究相比，3级以上不良事件的发生率更低。虽然ALTER-GO-020目前入组患者较少，且不同研究之间非头对头比较。但是可以看出“靶免去化疗”用于持续性、复发性或转移性宫颈癌的一线治疗具有较好的治疗前景，未来需要结合生物标志物分析探索真正的获益人群。
参考文献：
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