关键词
病例讨论时间：2024年6月25日
关键词：肺癌、二线治疗、PR
汇报者：武亚娟 山西省肿瘤医院
患者：男性，62 岁
就诊时间：2022 年05月
主诉：咳嗽、痰中带血、胸背部疼痛2月余
现病史：2022.5患者因“咳嗽、痰中带血、胸背部疼痛2月余”就诊于天津市胸科医院查胸CT示：右肺上叶软组织团块，考虑Ca；纵隔及右肺门多发肿大淋巴结，考虑转移。ECT：右侧第6肋、右侧股骨骨质代谢异常，考虑骨转移病变。肺穿刺活检病理：非小细胞癌，考虑为腺癌。2022.6入住我科。
既往史：既往高血压病史10年，口服络活喜治疗。
个人史：吸烟30余年，20-30支/天，已戒烟。
体格检查：ECOG评分：0分,KPS评分：90分,BSA：1.85m2（176cm 70kg），心肺查体无明显异常。
辅助检查：血常规：WBC 4.92*10^9/L，HGB 130g/L，PLT 360*10^9/L 生化：GGT 197U/L，ALP 151U/L。血凝常规：D-dimer 2.45mg/L肿标：CEA 35.08ng/ml，NSE 7.93ng/ml，SCC，CYFRA21-1，CA-724等正常。流病：无肝炎、梅毒、艾滋病等病史。心电图：大致正常。
影像学检查：
胸部CT增强（2022.06.03）：1.右肺上叶肿物并阻塞性改变（3.7*2.8cm）考虑肺癌 2.纵隔及右肺门增大淋巴结，大者短径约2.5cm，考虑转移瘤 3.右侧第6后肋、胸7右侧横突、胸10椎体内低密度，考虑骨转移。
颈部CT增强：颈部双侧I-VI区多发小淋巴结，随诊。
腹盆CT增强：肝脏IV段结节，直径2.0cm，考虑转移瘤。
头颅MR增强：未发现明显转移征像。
病理检查：
穿刺病理：（右肺上叶）见非小细胞癌组织，考虑为腺癌，IHC：CK5/6(-)、P40(-)、CK20(-)、Syn(-)、CEA(+)、TTF-1(+)、Ki-67(20%+)、Napsin-A(+)。
组织基因检测：KRAS点突变（16.26%）,TP53突变,EGFR(-),ALK(-)，ROS1(-) ,ERBB2(-),MET(-)。肿瘤突变负荷-高（TMB-H，44.8Muts/Mb），MSS型。PD-L1：TPS：20%，CPS：22。
入院诊断：
1.右肺恶性肿瘤（PS:腺癌CS：IV期（T2N2M1））
2.肝继发恶性肿瘤
3.骨继发恶性肿瘤
4.高血压
疗效评价-PR
2022.06.03 一线治疗：替雷利珠单抗200mg ivgttdo贝伐珠单抗400mg ivgttd0培美曲塞1000mg ivgttd1卡铂700mg ivgttd2
患者诊断：肺部肿瘤缩小（2.2*1.5cm）,IV段转移瘤几近消失＜0.5cm。
治疗建议：转维持治疗。
一线治疗：2周期后SD
2022.06.03
3.7*2.8cm
2.5cm
2.0cm
2022.08.01
3.5*2.5cm
1.5cm
1.0cm
一线治疗：4周期后PR
2022.09.20
2.5*1.9cm
1.0cm
＜0.5cm
一线治疗：6周期后PR
2022.12.06
2.2*1.5cm
1.0cm
Ⅳ段转移瘤几近消失＜0.5cm
疗效评价-PR
2022.12.10 维持治疗：
替雷利珠单抗 200mg ivgtt d1
贝伐珠单抗 400mg ivgtt d1
Q3W*4 Q8W*4
患者诊断：维持PR。
治疗建议：继续维持治疗。
影像学检查：
2023.03.25：
胸部CT增强：1.右肺上叶肿物，大小约2.1*1.5cm，考虑肺癌，较前减小；2.纵隔及右肺门增大淋巴结，短径小于1.0cm，较前稍减小；3.多发胸椎、胸7右侧横突、右侧底6肋骨密度欠均匀，考虑骨转移，建议ECT。
全腹CT增强：肝脏IV段转移瘤未见显示。
颈部CT增强：颈部双侧I-VI区多发小淋巴结，随诊。
2023.08
2024.01
2023.08
2024.01
不良反应：
化疗相关不良反应：
骨髓抑制：II-III度血小板减少、III度中性粒细胞减少（Cycle 3-6）
消化道反应 ：恶心、食欲减退
靶向相关不良反应：
高血压II级（170/100mmHg） 苯磺酸氨氯地平片+厄贝沙坦（ACEI）
免疫相关不良反应：皮疹I级。
整体回顾
治疗过程：
问题1：如何评价该患者的治疗方案以及对后续治疗有何建议?
运城市中心医院-呼吸与危重症医学科-董燕：位晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，基因检测为EGFR等主要驱动基因突变阴性。这个患者从四药联合治疗中获益显著，但这类患者在我们临床实践中非常常见，因此治疗方案的选择也是一个常见的难题。首先，针对基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者，通常的治疗选择是化疗联合免疫治疗。若患者不适合免疫治疗时，化疗联合抗血管生成药物也可以作为一线方案。在一些特殊情况下，如化疗联合免疫治疗效果不理想，或经过数个治疗周期后未见明显疗效，四药联合方案也可能成为选择。需要强调的是，在四药联合治疗中，我们必须考虑到药物的毒副作用和患者的经济负担，尤其对于农村患者来说，费用是一个重要的决定因素。对于本例患者，基因检测显示他有TP53等伴随突变，这类突变通常预后较差。但令人欣慰的是，四药联合治疗为患者带来了显著的疗效。贝伐珠单抗作为抗血管生成的药物，在我们临床上被广泛应用，不仅在呼吸科，还包括妇科和消化道肿瘤。贝伐珠单抗通过阻断VEGF信号传导通路，抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。VEGF高表达通常与非小细胞肺癌的不良预后密切相关。从治疗数据来看，贝伐珠单抗常与化疗、免疫治疗或靶向治疗联合使用，很少作为单药使用，除非在维持治疗阶段。在临床实践中，我们观察到贝伐珠单抗的副作用相对较少，常见副作用为高血压、蛋白尿和少见的血栓事件。在处理蛋白尿时，我们一般会进行24小时尿蛋白监测，如果蛋白尿在2克以下，仍可继续抗血管生成治疗。贝伐珠单抗在合并恶性胸腔积液和脑转移的患者中也表现出良好的疗效。对于恶性胸腔积液，我们可以在全身治疗的基础上进行局部注射，取得显著的胸水控制效果。总的来说，该患者在四药联合治疗中取得了成功的经验，贝伐珠单抗的应用得到了较好的控制和耐受，副作用可控，为患者提供了良好的生存获益。希望未来我们能更多关注这些治疗策略的优化，以便为更多患者提供更加个体化的治疗方案。
大同市第二人民医院-肿瘤内一科-郭慧萍：病例展示了一位晚期非小细胞肺癌（NSCLC）驱动基因阴性的患者，经过治疗后获得了较长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在这样的患者通常以化疗为基础，参考BEYOND和ECOG1459研究，采用化疗联合贝伐珠单抗（抗血管生成药物）的模式来治疗。在BEYOND研究中，患者的OS达到了24.3个月，PFS则达到了9.2个月，这为我们提供了有力的证据支持。贝伐珠单抗广泛用于多种晚期癌症的治疗，它通过改善肿瘤微环境而在治疗中发挥重要作用。无论是在肺癌还是其他癌症中，贝伐珠单抗的疗效和安全性都得到了证明。特别是它的生物类似药，具有相似的疗效和更经济的价格，为广大的肺癌患者减轻了经济负担。我们也注意到该患者有高血压的基础疾病。贝伐珠单抗引起的高血压与剂量和治疗时间密切相关，但通常是可控的，通过使用降压药可以有效管理。其他副作用如蛋白尿、肺出血和血栓等在真实世界中的发生率较低。不过，在使用贝伐珠单抗前，我们必须对患者进行全面评估，特别是有溃疡性结肠炎或胃溃疡的患者，以预防罕见但严重的并发症如穿孔的发生。关于四药联合与三药联合的选择，仍需根据患者的具体情况来决定。2023年世界肺癌大会上，周彩丛教授的IMP1511研究显示，在驱动基因阳性的患者中，四药联合和三药联合（贝伐珠单抗、卡铂和培美曲塞）的有效率和PFS没有显著差异。因此，对于某些基础评分较差的患者，三药联合治疗也是一个可行的选择。对于免疫治疗和贝伐珠单抗的维持治疗，指南建议通常是维持两年后停止免疫治疗，但在临床实践中，许多患者由于担心复发，往往会选择继续治疗。例如，我们遇到了一位从2019年开始使用卡瑞丽珠单抗的患者，尽管治疗已经持续了五年，他仍然不愿停药。相关研究表明，约有三分之一的患者在停止免疫药物后会出现疾病复发，因此我们需要根据患者的个体情况来综合考虑，平衡继续治疗的风险与停药后的复发可能。
山西省肿瘤医院-呼吸二病区-张霞：今天讨论的是一位晚期非小细胞肺癌患者，经过免疫治疗联合化疗，疗效显示为SD（疾病稳定）。为了进一步改善疗效，加入了贝伐珠单抗的抗血管生成治疗，形成四药联合的治疗模式。结果显示，患者的多个靶病灶得到了明显缓解，且这种缓解持续了较长时间，目前患者仍在维持治疗中。在治疗过程中，患者出现了高血压的不良反应。由于患者在治疗前已患有高血压，因此他增加了抗高血压药物进行管理。处理得当，患者的血压得到了良好的控制。目前，在肿瘤内科治疗中，化疗仍然是基础治疗手段。在此基础上，联合治疗已成为趋势，包括免疫联合化疗、贝伐珠单抗联合化疗，或四药联合治疗。临床上，我们根据患者的具体情况，制定个体化的治疗方案。贝伐珠单抗作为抗血管生成药物，是晚期非小细胞肺癌治疗中的重要组成部分。对于驱动基因阴性的患者，无论是在一线治疗还是后续治疗中，贝伐珠单抗联合其他药物的方案，无论在真实世界还是临床研究中，均显示了良好的治疗效果。吴亚娟教授刚刚的病例也再次证实了四药联合治疗的疗效，患者的PFS时间显著延长。在EGFR-TKI耐药或其他TKI耐药的情况下，抗血管生成药物也是不可或缺的治疗方式。尤其是在脑转移伴有严重脑水肿的患者中，贝伐珠单抗的应用常常能够带来显著的获益。在某些情况下，我们还会考虑提高贝伐珠单抗的剂量，以取得更好的疗效。在使用贝伐珠单抗的过程中，我们必须密切监测不良反应，特别是高血压和蛋白尿。这些不良反应在肥胖患者或原有高血压的患者中更为常见。我们建议患者在家中自行监测血压，每日早晚各测一次，并在用药前进行蛋白尿的复查。此外，虽然胃肠道穿孔的发生率较低，但一旦发生，后果可能十分严重。我们最近处理了一例年轻患者的胃肠道穿孔，患者没有既往胃肠道疾病史，但出现穿孔后，及时治疗，预后良好。这提醒我们，对于有胃肠道疾病史的患者，应慎重使用贝伐珠单抗。如果能用好抗血管生成药物，会给患者带来很大的一个获益。
患者是一位62岁男性，确诊为右肺腺癌，CS：IV期（T2N2M1）。初期行PD-1+Bev+AP方案治疗，6周期后疗效PR，后转为维持治疗：PD-1+Bev。期间多次影像学评估显示病情局部缓解。历经二线治疗，目前病情稳定。团队建议继续密切监测，并根据疗效动态调整治疗方案。患者全程积极配合，定期随访。
万永红 述评
——大同市第二医院
贝伐珠单抗作为一种广泛应用的靶向药物，在临床治疗中发挥着重要作用。尤其在脑转移患者的治疗中，其效果尤为显著。这种药物不仅能有效降低脑部水肿，缓解患者症状，还能为脑细胞提供良好的保护作用，有助于改善患者的整体预后。然而，我们也不能忽视贝伐珠单抗可能带来的副作用。在使用时需要权衡利弊，根据患者个体情况制定合适的治疗方案，以最大化治疗效果，同时最小化不良反应的风险。
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