编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀中国人民解放军总医院顾良友教授接受专访，就“派安普利单抗治疗肾透明细胞癌术后极高复发风险人群的多中心、开放标签、前瞻性队列、II期临床研究”展开详细讨论。
顾良友
中国人民解放军总医院泌尿外科医学部副主任医师
副教授、硕士生导师
中华医学会泌尿外科分会临床研究办公室秘书
北京医学会泌尿外科分会基础与转化医学学组委员
入选2023年北京市科技新星计划
主持国家自然科学基金2项、院自主创新项目2项，作为课题骨干参与国家重点研发计划项目、首都卫生发展科研专项重点项目等
以第一/通讯作者于STTT、Innovation、Eur Urol、Cancer Treat Rev、J Urol、BJUI等发表论文34篇
研究成果多次入选ESMO、EAU、SIU、UAA等国际会议
《BMC Urology》、《Frontiers in Oncology》编委，《Cancer Letters》、《Surgery》等审稿人
获中华医学科技奖一等奖1项，解放军总医院医疗成果一等奖、科技进步二等奖各1项
《肿瘤医学论坛》：由您团队开展的“派安普利单抗治疗肾透明细胞癌术后极高复发风险人群的多中心、开放标签、前瞻性队列、II期临床研究”，其期中分析数据在2024 ESMO学术大会上公布展示。作为主要研究参与者，能否请您简要介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？
顾良友教授：
肾细胞癌（RCC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心基于肿瘤登记及随访监测最新数据，在JNCC上发布最新中国恶性肿瘤疾病负担情况中预测2022年我国肾癌的新发病例为7.37万，死亡病例为2.40万[1]。手术切除是局限性或局部晚期RCC患者的标准治疗，尽管多数局限性肾癌术后５年生存率可达80%~95%，但依据肾癌UISS预后分析系统，高危患者其5年无复发率为41.9%，中位至复发时间为9.5个月[2]。
近10余年，全球范围内开展了多项针对高危非转移肾透明细胞癌（nmRCC）术后辅助治疗的临床试验，其中多个研究已公布数据，但取得阳性结果的研究寥寥无几。对于小分子抗血管生成药物，目前仅S-TRAC研究获得了无疾病生存期（DFS）获益的阳性结果，对于局部高危RCC患者（分期T3及以上，和/或区域淋巴结阳性），舒尼替尼单药治疗组较安慰剂组，其mDFS由5.6年延长至6.8年[3]。ASSURE研究、PROTECT研究及AT-LAS研究中，分别使用索拉菲尼、培唑帕尼、阿昔替尼，无论是总生存期（OS）还是DFS均是阴性结果[4-6]。由于舒尼替尼的不良反应及缺乏OS获益数据，尚未纳入临床标准治疗。
除了术后辅助靶向治疗，领域内专家也进行了辅助免疫治疗的临床研究。大家耳熟能详的是KEYNOTE-564研究，术后中高危复发高风险的RCC患者辅助帕博利珠单抗治疗，不仅延长了DFS（复发或死亡HR 0.72；95% CI 0.59~0.87），还降低了38%的死亡风险（HR 0.62；95%CI 0.44~0.87；P=0.005）[7, 8]；研究中不同亚组之间仍存在差异，从分析中可以看到存在寡转移、肉瘤样、或PD-L1阳性的患者从辅助免疫治疗中获益更为显著。
术后辅助全身性治疗方面，目前还缺乏满足临床需求的治疗药物。基于此，我们设计了本项前瞻性、探索性II期临床研究，评价抗PD-1抗体派安普利单抗注射液单药辅助治疗术后极高复发风险肾透明细胞癌患者的有效性及安全性。本研究中，设置试验组和对照组两个队列，试验组患者接受派安普利单抗（200 mg，iv，d1，q3w）直至疾病进展、毒性不耐受或完成17个周期治疗，对照组常规术后观察。主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为OS和安全性。
《肿瘤医学论坛》：对于该研究目前的结果您有何看法和见解？
顾良友教授：
自2022年7月至2024年3月，共纳入63例术后伴极高复发风险（pT3a G1-2 N0M0并伴侵犯肾窦脂肪、侵犯肾盂、侵犯肾周脂肪或静脉癌栓任意2个及以上；pT3a G3-4 N0M0；≥pT3b N0M0；任意pT，任意G，N+Mx或M1无瘤状态NED）、既往未接受过靶向治疗或免疫治疗的肾透明细胞癌患者，其中治疗组纳入31例，对照组32例。入组的两组患者中，派安普利单抗组患者M1 NED 比例高于对照组，分别为19.4%和3.1%；且具有更高的复发风险（P=0.040）（表1）。
表1 患者基线特征
截至2024年8月5日，派安普利单抗组和对照组的中位随访时间分别为11.2个月和6.4个月，随访期间，两组分别有3例和8例患者复发。两组mDFS均为未达到(HR=0.286, 95%CI：0.075-1.089；p=0.067)。派安普利单抗组和对照组的12个月DFS率分别为85.5%和68.9%，派安普利单抗组有获益趋势（图1）。
图 1 试验组和对照组患者DFS曲线
在安全性方面，派安普利单抗组任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为74.19%，主要为1-2级，无3级，仅1例为4级免疫相关肌炎，未观察到治疗相关死亡。最常见的治疗中出现的不良事件（TEAEs）为蛋白尿（38.71%）、皮疹（35.48%）、血清肌酸水平升高（22.58%）和丙氨酸氨基转移酶升高（19.35%）。
本次虽然公布的是研究的期中数据，试验组入组人群仅31例，mDFS未达到。但通过分析发现，对于具有更高风险的nmRCC患者，术后派安普利单抗辅助治疗可减少患者的复发风险，存在一定的获益趋势。派安普利单抗辅助治疗术后伴极高复发风险肾透明细胞癌表现出具有前景的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。
《肿瘤医学论坛》：目前，术后辅助免疫治疗方案多以失败告终，基于您的临床和科研经验，您认为肾透明细胞癌术后辅助免疫治疗需要注意哪些方向？对于该方案有哪些期待？
顾良友教授：
RCC术后辅助治疗除Keynote 564研究外，还有一项随机对照Ⅲ期临床研究，CheckMate 914，为纳武利尤单抗与CTLA-4单抗联合或者单用纳武利尤单抗用于中高危肾癌术后辅助治疗。无论是双免疫联合用于中高危肾癌辅助治疗、还是纳武利尤单抗单药辅助治疗与安慰剂对比，均不能显著改善患者的DFS[9-11]。这可能与药物作用机制、试验设计、入组人群等因素相关。CheckMate 914和KEYNOTE-564这两项研究的入组人群存在一定的差异，亚组分析中高危人群（如存在肉瘤样特征、pT4、任意pT且N1M0）均能从辅助抗PD-1单抗治疗中获益。
尽管辅助免疫治疗在肾癌治疗中展现了良好的前景，但在临床实践中仍然面临着诸多挑战。如依据keynote-564研究选择帕博利珠单抗作为标准术后辅助治疗，可能导致部分患者过度治疗，约1/2的患者面临短期或长期的免疫相关不良事件（irAEs）的风险；另外，帕博利珠单抗组有约1/3的患者在治疗期间出现疾病复发，辅助免疫治疗进展的患者是否仍能从后续靶免治疗中获益仍未知[12]。
所以RCC术后辅助治疗需要精准筛选高风险特征的患者，并开发新的辅助治疗策略从而更积极地治疗微转移病灶。筛选合适人群及权衡严重不良反应和疗效之间的关系，仍是辅助治疗的目标。结合既往研究经验，真正从治疗中获益的患者，更多地来自于高危或更高危患者，比如转移灶切除术后患者或者肉瘤样分化的患者。在此基础上，我们设计的研究更加聚焦在术后更高危的人群中，如pT3a G1-2 N0M0并伴侵犯肾窦脂肪、侵犯肾盂、侵犯肾周脂肪或静脉癌栓任意2个及以上，N0M0；pT3a G 3-4 N0M0；≥pT3b；任意pT，任意G，N+Mx或M1无瘤状态NED。2024 ESMO期中数据的分析也显现出了这部分人群的获益趋势，且安全性良好，TRAEs主要集中在1-2级。我们相信随着随访时间的延长，派安普利单抗组相比安慰剂组具有更明显的DFS的获益。
张旭
中国人民解放军总医院泌尿外科医学部主任
中国科学院院士
中国医学科学院学部委员
中国抗癌协会腹腔镜与机器人手术分会主任委员
国家高科技研究发展计划及全军重大后勤科研项目首席科学家
中华医学会泌尿外科分会候任主任委员
北京市医学会泌尿外科分会主任委员
中国人体器官捐献管理中心副主任
全军战创伤重点实验室主任
中央保健委员会专家组成员
全军科技领军人才
国家杰出青年基金、国家科技进步奖获得者，享受国务院特殊津贴，我国泌尿外科腹腔镜和机器人技术的奠基人，《Bladder》、《微创泌尿外科杂志》等学术期刊主编。
张旭教授：
nmRCC的标准治疗为根治性外科手术，但有复发进展风险的局限性肾癌仅手术切除远远不够，对于这部分患者，即使手术切除了可见的肿瘤，获得影像学无瘤的结果，术后仍需要有效的辅助治疗来清除微小残留病灶，才有可能降低和延缓肿瘤的复发、转移并延长患者的生存期。已有多项随机对照临床研究结果显示术后辅助细胞因子治疗、放疗和化疗均不能降低患者复发率和转移率，近些年来，对于术后中高危肾癌，辅助抗PD-1/L1单抗治疗开展了多项临床研究，KEYNOTE-564 研究显示中高危肾癌术后接受帕博利珠单抗辅助治疗与安慰剂对照组比较可以显著改善无复发生存时间，但总生存数据尚不成熟。基于以上研究结果，对于T2合并分级为4或肉瘤成分、Ⅲ期以及转移灶术后达到无瘤状态的RCC患者，2024版CSCO肾癌诊疗指南Ⅰ级选推荐参加临床研究[13]。
我们中心开展的这项派安普利单抗治疗肾透明细胞癌术后高复发风险人群前瞻性Ⅱ期临床研究，旨在探讨术后极高复发风险人群辅助抗PD-1单抗治疗的有效性和安全性。截止到今年已入组过半，并于今年ESMO进行poster展示其期中分析结果，派安普利单抗组和常规观察组分别有3例和8例患者复发，12个月DFS率分别为85.5%和68.9%，派安普利单抗组存在获益趋势；在安全性方面，派安普利单抗组TRAEs主要为1-2级，无3级，仅1例为4级免疫相关肌炎，未观察到治疗相关死亡。
综上，派安普利单抗辅助治疗术后伴极高复发风险肾透明细胞癌表现出有前景的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。我们正在加速入组，同时也期待完成全部入组后及长期随访下DFS数据的披露。
参考文献：
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