CACA之约-STAR TALK | 袁瑛&董彩霞教授：艾贝格司亭α预防结直肠癌/胰腺癌患者接受双周化疗后ANC减少的临床研究

董彩霞教授：

恶性肿瘤目前仍然在威胁人类健康，且发生率在不断攀升。化疗仍然是肿瘤主要的治疗手段之一。骨髓抑制是化疗药物最常见的毒性反应，其中化疗导致的中性粒细胞减少（Chemotherapy-induced neutropenia，CIN）和发热性中性粒细胞减少（Febrile neutropenia, FN）最受临床医师的关注，CIN不仅增加了肿瘤患者感染和死亡的风险，而且严重影响了患者的生活质量；也是导致化疗延迟和剂量降低的主要原因。预防嗜中性粒细胞减少仍然是未能满足的临床需求。

双周化疗方案是消化道肿瘤常用的化疗方案。2022 CSCO指南推荐的胰腺癌化疗方案中，FOLFIRINOX给予I级（1A类）推荐，同时该方案也被CSCO肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南^[1]列为高FN风险方案。一项大型的III期研究显示，接受FOLFIRINOX治疗的晚期胰腺癌患者，3-4级中性粒细胞降低发生率为45.7%，3-4级FN发生率为5.4%^[2]。在结直肠癌中，对于适合强治疗方案的患者来说，FOLFIRI和FOLFOXIRI也是临床常用及指南推荐级别较高的治疗方案，FOLFOXIRI被指南列为高FN风险方案。一项大型的III期研究显示，在晚期结直肠癌的治疗中，FOLFOXIRI与 FOLFIRI引发的3-4级中性粒细胞降低的比例分别为50%和28%^[3] 。因此结直肠癌和胰腺癌常用的FOLFOXIRI、FOLFIRI和FOLFIRINOX双周化疗方案可能需要使用G-CSF预防嗜中性粒细胞的减少。

PEG-rhG-CSF两次用药间隔一般建议为 ≥2周，这是基于保护骨髓的考虑，避免化疗药物伤害在G-CSF 作用下快速分裂的骨髓细胞。有文献报道：PEG-rhG-CSF 用药后的第12天，PEG-rhG-CSF的血药浓度均小于2 ng/ml，患者中性粒细胞不再明显增加，提示下一化疗周期可在注射 PEG-rhG-CSF后第12天开始^[4]。《CSCO 肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南 2021》^[1]中也明确表示PEG-rhG-CSF 的使用至少需要距离下次化疗12天，且尚无足够数据支持周化疗方案后使用PEG-rhG-CSF；《聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）临床应用中国专家共识》^[5]也提及长效G-CSF适用于双周化疗方案患者。同时目前已有相应的研究支持长效G-CSF用于双周化疗方案患者。一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究^[6]评估了培非格司亭降低晚期结直肠癌一线使用贝伐珠单抗联合FOLFOX或FOLFIRI 方案导致的3/4级FN发生率的作用。结果显示培非格司亭可以显著降低3/4级FN的发生率（培非格司亭, 2.4%; 95% 置信区间（confidence interval [CI]）, 1.1%-4.3%；安慰剂, 5.7%; 95% CI, 3.7%-8.3%; 比值比[OR], 0.41; P=0.014）。

艾贝格司亭α采用Fc融合蛋白+G-CSF双分子设计，由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达并纯化得到，比传统的rhG-CSF更类似于天然人内源性G-CSF，具有高稳定性和低免疫原性的特点，应用更方便高效，属于新型长效G-CSF，于2023年5月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于预防肿瘤患者在接受骨髓抑制性抗癌药物后出现的发热性中性粒细胞减少症。艾贝格司亭α半衰期平均值为47h，通常5个半衰期后药物基本代谢完毕，约10-12天。III期临床数据^[7-9]也证实艾贝格司亭α注射液具有不劣于非格司亭及培非格司亭的临床疗效和安全性。因此，我们设计了这项艾贝格司亭α预防结直肠癌/胰腺癌患者接受双周化疗方案后ANC减少的多队列、开放标签、多中心探索性临床研究，为今后消化道肿瘤患者使用FOLFIRI、FOLFOXIRI和FOLFIRINOX化疗方案导致的中性粒细胞减少的预防和管理提供证据支持。

研究为多队列、开放标签、多中心的探索性临床研究，入选89例计划接受至少两个疗程的双周化疗方案的结直肠癌和胰腺癌患者。研究分为两个队列：队列1为接受FOLFOXIRI或mFOLFIRINOX联合或不联合靶向药物的结直肠癌或胰腺癌患者，队列2为使用FOLFIRI联合或不联合靶向药物的结直肠癌患者；符合纳入标准的患者在每个疗程的化疗结束后的24-48h，接受艾贝格司亭α注射液（20mg/次，皮下注射）。受试者完成4个疗程治疗后，按照诊疗常规进行后续的治疗。主要研究终点为化疗第1周期 ≥3级ANC减少的发生率。次要终点为各周期FN的发生率及持续时间、各周期≥3级ANC减少的持续时间、化疗第1周期中ANC的最低值及安全性等。

董彩霞教授：

从2023年12月至2024年6月，共入组14例患者，队列1和队列2分别有3例（3/9）和2例（2/5）患者在化疗第1周期内发生≥3级ANC减少；化疗第1周期FN发生率分别为22.2%和40.0%；化疗第1周期FN的平均持续时间（SD）分别为2（0）天和1.5（0.5）天；第1周期化疗期间ANC恢复至2 × 10⁹/L以上的平均持续时间（SD）分别为2（0）天和5（1）天。10例患者的UGT1A1基因多态性（UGT1A1*6和UGT1A1*28）分析结果显示，4例中间代谢型患者和弱代谢型患者≥3级ANC减少的发生率为50%，6例正常代谢型患者≥3级ANC减少的发生率为33.3%。4例（28.6%）患者发生TRAEs，均为1级，包括白细胞升高（28.6%）、中性粒细胞升高（21.4%）、淋巴细胞计数降低（7.1%）、幼稚粒细胞计数升高（7.1%）、体重降低（7.1%）等。

初步的研究结果提示艾贝格司亭α在一定程度上可降低结直肠癌和胰腺癌患者化疗引起的FN发生率，对于预防结直肠癌和胰腺癌患者接受双周化疗后ANC减少，艾贝格司亭α可能是一种有效且可耐受的选择。

董彩霞教授：

肿瘤化疗相关的中性粒细胞减少症是化疗患者中常见且严重的副作用之一。中性粒细胞减少症会显著增加感染风险，尤其是严重感染如败血症，进而导致治疗延误、住院时间延长甚至死亡。因此，对CIN进行有效的预防和管理对改善肿瘤治疗效果至关重要。目前肿瘤治疗方式及药物较多，靶向药物、化疗药物、免疫药物、ADC以及CAR-T，还有介入、放疗等局部治疗等，治疗理念强调多学科MDT的治疗模式，治疗方案趋势是联合，治疗药物逐渐增多，所以对患者体质状况的要求变高，不仅仅是化疗药物带来中性粒细胞减少，其他药物同样需要关注中性粒细胞减少的发生，为抗肿瘤足剂量的治疗保驾护航。

NCCN造血生长因子临床实践指南（2024.V3）建议在首个化疗周期前进行FN的风险评估，推荐对接受FN高风险（≥20%）化疗方案和接受FN中风险（10~20%）化疗方案合并 ≥ 1个危险因素的患者应用G-CSF进行一级预防^[10]。临床中还存在对于中低风险化疗方案导致的CIN重视不足、一级预防的应用比例偏低、部分发生CIN的患者转归较差的情况。临床医生除了重视化疗方案本身的骨髓抑制作用外，也应提升精准识别CIN高危因素的能力，并采取合理的预防措施。

随着生物信息学和基因组学的进步，个体化的CIN预防和治疗策略可能成为未来的趋势。这将有助于更精准地评估风险并优化治疗方案。