非小细胞肺癌（NSCLC）的形成与多种致癌突变密切相关，如EGFR突变、ALK/ROS1重排、MET14外显子跳跃、RET重排等。靶向药物因此开始显山露水，因其高效、低毒、特异性强的显著优势，目前基本已霸占NSCLC一线治疗的宝座。EGFR突变
一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（国产）
二代：阿法替尼、达克替尼
三代：奥希替尼；阿美替尼、伏美替尼（国产）
EGFR 20ins突变
Amivantamab-vmjw（JNJ-6732）、舒沃替尼
KRAS G12C突变
Sotorasib（AMG510）、Adagrasib（MRTX849）、氟泽雷塞片
ALK、ROS1融合
克唑替尼；阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼；恩曲替尼、瑞普替尼
BRAF V600E突变
达拉非尼+曲美替尼、达拉非尼、维莫非尼
NTRK融合
拉罗替尼（LOXO-101）、恩曲替尼
MET 14外显子跳跃突变/扩增
克唑替尼；赛沃替尼、伯瑞替尼、谷美替尼（国产），卡马替尼（INC280）、Tepotinib（特泊替尼）
RET融合
塞普替尼（LOXO-292）、普拉替尼（BLU-667）、卡博替尼（有一定疗效，但毒性显著）
HER-2突变
德曲妥珠单抗（DS-8201）
FGFR突变/融合
厄达替尼（未获批、暂无指南推荐）
适应证：本品单药适用于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。临床试验：IPASS 研究，吉非替尼vs化疗，ORR 71.2% vs 47.3%，PFS 9.5月vs 6.3月。用法用量：1）250 mg(1 片)，一日 1 次，口服，可空腹或与食物同服，进食困难者可将片剂分散于水中。2）剂量调整：发生3级及以上不良反应应暂停吉非替尼给药(长达14天)，缓解后恢复250 mg剂量治疗。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂联合使用，强诱导剂降低吉非替尼药物浓度，强抑制剂增加血药浓度。4）特殊人群：肝转移引起的肝功能损伤无需调整剂量，肾功能损伤（肌酐清除率> 20 ml/分）也无需调整剂量。不良反应：常见的为腹泻、皮肤反应，通常可逆。特别注意间质性肺炎（发生率约2-3%），肝毒性、严重持续的腹泻、消化道穿孔、眼部症状（特别是溃疡性角膜炎）。临床试验：ENSURE研究，厄洛替尼vs化疗，ORR 62.7% vs 33.6%，PFS 11.0月 vs 5.5月。药品规格：100mg，150mg，7片/盒，30片/盒用法用量：1）150 mg qd，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。2）剂量调整：每次减少50mg。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂联合使用，吸烟可能降低疗效。4）特殊人群：慎用于肝损伤患者（胆红素＞3×ULN或转氨酶＞5×ULN），轻中度肾损伤无需调整剂量。备注："暂定使用"，重新开始治疗（当不良反应恢复到基线或≤1级），剂量减少50mg
不良反应：类似吉非替尼，间质性肺炎发生率约 1-2%。适应证：同上。以及II-IIIA期非小细胞肺癌EGFR基因敏感突变的术后辅助治疗。临床试验：ICOGEN研究，埃克替尼vs吉非替尼，ORR 27.6% vs27.2%，PFS 4.6月vs 3.4月；CONVINCE研究，埃克替尼vs化疗，ORR 64.8% vs 33.8%，PFS 11.2月vs7.9月。EVIDENCE研究（术后辅助治疗），埃克替尼(2年)vs化疗，DFS为46.95vs22.11个月（HR=0.36，p＜0.0001）。用法用量：1）125 mg（1片），每天三次，口服，空腹或与食物同服，高热量食物可能明显增加药物的吸收。2）剂量调整：不良反应不能耐受时，可暂停1-2周待缓解之后恢复原剂量。3）药物相互作用：通过CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用。适应证：EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞癌。临床试验：LUX-Lung3研究，阿法替尼vs化疗，ORR 61% vs 22%，PFS 11.1月vs 6.9月；LUX-Lung3研究（亚洲），PFS 11.1月vs 5.6月。药品规格：20mg，30mg，40mg，50mg，7片/盒，14片/盒，28片/盒用法用量：1）40mg，每日一次，至少在进食后3小时或进食前1小时服用。2）剂量调整：2级（延长如腹泻＞48小时和/或皮疹＞7天，或不耐受）或3级及以上暂停给药，恢复后以减量10mg，若不能耐受20mg则永久停用。3）药物相互作用：不通过CYP酶系代谢。与P-糖蛋白（P-gp）抑制剂和诱导剂具有相互影响（与 P-gp 抑制剂合用需减量 10 mg，诱导剂合用需加量 10 mg）。4）特殊人群：轻中度肝肾损伤不需要调整剂量。![]()
b. 发生腹泻时，应立即使用抗腹泻药物（如洛哌丁胺），并且对于持续腹泻的情况应继续用药直到腹泻停止。c. 腹泻>48小时和/或皮疹>7天。d. 如果患者不能耐受20mg天，应考虑永久停用本品。
不良反应：类似吉非替尼、但整体不良反应较一代明显，特别注意间质性肺炎（约1.5%）。适应证：EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌临床试验：ARCHER1050研究，达克替尼vs吉非替尼，PFS 14.7月vs 9.2 月（中国亚组PFS 18.4月vs 11.1月），OS 34.1月vs 27.0月（亚洲患者37.7 vs 29.1月，19del亚组36.7 vs 30.8个月。21 L858R亚组32.5 vs 23.2个月）。药品规格：15mg，45mg，10片/盒，30片/盒用法用量：1）45 mg 每日一次，空腹或随餐。2）剂量调整：以 15 mg 减量，15 mg qd 不耐受则永久停药，减量不减效。3）药物相互作用：避免与质子泵抑制剂（PPI）同服。需要服用H2受体拮抗剂时，应提前6 h或滞后10h服药。避免同时服用CYP2D6底物（会增加CYP2D6底物药物的浓度）。4）特殊人群：轻中度肝肾损伤不需要调整剂量。针对不良反应的剂量降低方案
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针对不良反应的剂量调整
不良反应：类似吉非替尼、但整体不良反应较一代明显（最常见如腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、食欲减退、皮肤干燥、体重下降、脱发等），特别注意间质性肺炎（1.3%）。适应证：1）EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；经EGFR-TKI治疗后进展、出现T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC。2）以及IB-IIIA期非小细胞肺癌EGFR基因敏感突变的术后辅助治疗。临床试验：1）AURA3研究（二线），奥希替尼vs化疗，ORR（71% vs 31%）、PFS（10.1个月vs 4.4个月）；FLAURA研究（一线），奥希替尼vs（吉非替尼或厄洛替尼）,ORR 80%vs 76%、PFS 18.9月vs 10.2月，OS 38.6月vs31.8月。脑转移亚组中，两个研究均显示奥希替尼疗效优。FLAURA2研究（一线），奥希替尼+化疗 vs奥希替尼，PFS 25.5月vs 16.7月。2）ADAURA研究（术后辅助治疗），奥希替尼(3年)vs安慰剂，DFS为未达到vs27.5个月（HR=0.20，p＜0.0001）。3）LAURA研究（根治性放化疗后巩固维持），奥希替尼vs安慰剂，PFS为39.1vs5.6个月（HR=0.16，p＜0.0001）。药品规格：40mg，80mg，10片/盒，30片/盒用法用量：1）80 mg 每天一次，空腹或随餐。2）剂量调整：可暂停用药或减量至40mg qd。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。4）特殊人群：轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。不良反应：常见腹泻、皮疹、皮肤干燥、指/趾甲毒性。特别注意间质性肺炎（3.3%）、QTc间期延长、心肌收缩力改变。适应证：EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；经EGFR-TKI治疗后进展、出现T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC。临床试验：APOLLO研究（二线），ORR 68.9%，PFS 12.3 月；在CNS分析组中，颅内ORR为60.9%， PFS 10.8个月。AENEAS研究（一线），阿美替尼 vs 吉非替尼，PFS为19.3 vs 9.9个月。药品规格：55mg，7片/盒，10片/盒，14片/盒，20片/盒用法用量：1）110 mg 每天一次，空腹或随餐，整片吞服。2）剂量调整：可暂停用药或减量至55 mg 每天一次。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。4）特殊人群：轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。不良反应：常见皮肤反应，口腔炎，腹泻，贫血，眼部症状，肌肉骨骼及关节疼痛，心律失常。当前研究中未见间质性肺炎发生，还需后续更多数据。特别注意QTc间期延长。临床试验：ALSC003研究（二线），ORR 74.1%，PFS 9.6月；在CNS分析组中，颅内ORR为65.5%， PFS 11.6个月。FURLONG研究（一线），伏美替尼 vs 吉非替尼，PFS为20.8 vs 11.1个月用法用量：1）80mg 每天一次，空腹，整片吞服。2）剂量调整：可暂停用药或减量至40mg 每天一次。3）药物相互作用：避免与 CYP3A强诱导剂和强抑制剂合用。4）特殊人群：轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。不良反应：常见皮肤反应，腹泻、QT间期延长、心律失常、蛋白尿、肌酐升高等。特别注意ALT/AST升高、间质性肺炎、QTc间期延长、心肌收缩力改变、眼部疾病。
肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-20外显子
适应证：1）用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展的携带EGFR20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。2）“Amivantamab联合卡铂+培美曲塞”用于一线治疗EGFR 20号外显子插入突变局部晚期或转移性NSCLC。3）amivantamab联合lazertinib用于具有EGFR 19del或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。临床研究：CHRYSALIS研究（后线），ORR为40%，PFS达8.3个月，OS达22.8个月。PAPILLON研究（一线）：amivantamab+化疗vs 化疗，ORR分别为73% vs 47%，PFS分别为11.4 vs 6.7个月。MARIPOSA研究：amivantamab+lazertinib vs 奥希替尼，ORR为86% vs 85%，PFS为23.7 vs 16.6个月。用法用量：1）≥80kg，1400mg；＜80kg，1050mg。第1周的第1天和第2天，分次给予推荐剂量；第2-4周，每周给药一次；4周后，每2周给药一次。需要预处理，以减少输液反应。2）剂量调整：见下表。3）药物相互作用：未列出。不良反应：最常见（≥20%）不良反应为皮疹，输液相关反应，甲沟炎，肌肉骨骼疼痛，呼吸困难，恶心，水肿，咳嗽，乏力，口腔炎，便秘，呕吐和瘙痒。最常见（≥2%）3级和4级实验室检验指标异常为淋巴细胞减少，磷酸盐减少，白蛋白减少，血糖升高，γ-谷氨酰转肽酶升高，钠减少，钾减少和碱性磷酸酶升高。特别注意输液相关反应（66%）、间质性肺病/肺炎（3.3%）、皮肤毒性、眼部毒性。
适应证：用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展的携带EGFR20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。临床研究：WU-KONG6研究：ORR为60.8%，PFS为6.5个月；脑转移ORR为48.5%用法用量：1）300mg qd，空腹或餐后口服，整粒吞服；漏服超4小时，不补服。2）剂量调整：第一次减量200mg qd，第二次减量，150mg qd，仍不耐受，永久停药。3）避免与强效CYP3A抑制剂联用，若不可避免，舒沃替尼减量至200mg；停用强效CYP3A4抑制剂后，再恢复原剂量。4）特殊人群：轻度肝损无需调整剂量，中重度尚不明确；轻中度肾损害无需调整剂量，严重肾损害（Ccr＜30 ml/min）尚不明确。![]()
不良反应：最常见 (>20%) 的不良反应是皮疹、腹泻、血肌酸磷酸激酶升高、贫血、甲沟炎、口腔黏膜炎、血肌酐升高、恶心、食欲减退、呕吐和脂肪酶升高。特别注意间质性肺炎（4.3%）、QT间期延长、腹泻、血肌酸磷酸激酶升高。
适应证：用于二线治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。临床研究：CodeBreaK100研究，sotorasib，ORR为37.1%，PFS为为6.8个月，OS为12.5个月。用法用量：1）960mg qd，空腹或随餐口服，整粒吞服；漏服超6小时，不补服。2）剂量调整：第一次减量480mg qd，第二次减量，240mg qd，仍不耐受，永久停药。3）药物相互作用：避免与质子泵抑制剂（PPI）和H2受体拮抗剂同服，不可避免时，应提前4 h或滞后10h服药。避免与CYP3A4 强诱导剂和底物合用，避免与P-gp底物合用（如地高辛）。不良反应：最常见（≥20%）的不良反应为腹泻，肌肉骨骼疼痛，恶心，乏力，肝毒性和咳嗽。最常见（≥25%）的实验室检验指标异常为淋巴细胞减少，血红蛋白减少，AST/ALT升高，血钙减少，碱性磷酸酶升高，尿蛋白升高和血钠减少。特别注意肝毒性、间质性肺病/肺炎（0.8%）。
适应证：用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期NSCLC成人患者。临床研究：一项II期研究，ORR为49.1%，PFS为为9.7个月，OS未达到。用法用量：1）600mg bid(大约间隔12小时)，空腹或随餐口服，整粒吞服；漏服超4小时，不补服。2）剂量调整：第一次减量450mg qd，第二次减量，750mg qd，仍不耐受，永久停药。3）特殊人群：肾功能不全无需调整剂量，重度肝功能不全影响尚不清楚。![]( "1725757894460003758.png")
![]( "1725757920648064383.png")
不良反应：最常见（≥20%）的不良反应为贫血、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、尿蛋白检出、乏力、低蛋白血症、瘙痒、水肿、γ- 谷氨酰转移酶升高。特别注意肝毒性、贫血。
适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC；ROS1阳性的晚期NSCLC。临床研究：PROFILE1014研究（ALK），克唑替尼vs化疗，PFS10.9月vs 7.0月。PROFILE 1001研究（ROS1），PFS 19.2月，ORR72%。PROFILE1001研究（METex14突变），ORR为32％，PFS为7.3个月。一项报道（MET扩增）：克唑替尼治疗MET扩增低（1.8-2.2）、中（2.2-5.0）、高（≥5.0）水平有效率分别为0，17%和67%。药品规格：200mg，250mg，14粒/瓶，28粒/瓶，10片/盒，30片/盒，60片/盒用法用量：1）250 mg bid，随餐或不随餐，整粒吞服。2）剂量调整：第一次减量 200 mg bid，第二次减量，250 mg qd，仍不耐受，永久停药。3）药物相互作用：避免与CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。4）特殊人群：主要在肝脏代谢，肝损害慎用；轻中度肾损害无需调整剂量，严重肾损害（Ccr＜30 ml/min）剂量为250 mg qd。不良反应：常见视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变。特别注意肝毒性、间质性肺炎（2.5%）、 QT间期延长、心动过缓、严重视力丧失。适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者肿瘤切除后的术后辅助治疗。临床试验：1）ALEX 研究，阿来替尼vs克唑替尼，PFS 34.8月vs10.9月，5年OS为未达到vs 57.4个月（P=0.0376）。2）ALINA研究（术后辅助治疗）：阿来替尼 vs 化疗， 3年DFS率分别为88.7% vs 54.0%。药品规格：150mg，224粒/盒（56粒/小盒，4小盒）用法用量：1）600 mg 每天二次，随餐口服，整粒吞服。2）剂量调整：根据耐受性，每次减量150 mg，首次减量450mg bid，若减量至300 mg bid仍不能耐受，永久停药。3）药物相互作用：影响甚小。4）特殊人群：轻中度肝损害无需调整剂量，重度肝损害 450mg bid。肾损害无需调整剂量（肾脏排泄可忽略不计）。不良反应：常见便秘、水肿、肌痛、恶心、胆红素升高、贫血、皮疹。特别注意间质性肺病（0.2%）、肝肾毒性、心动过缓、肌痛和肌肉骨骼疼痛。适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。临床试验：ASCEND-4研究，塞瑞替尼（750mg空腹给药）vs化疗，PFS 16.6月vs 8.1月；ASCEND-8，塞瑞替尼 450 mg 对比 750 mg，PFSNR vs 15.4 月。ASCEND-8研究，塞瑞替尼（450mg随餐、600mg随餐、750mg空腹），ORR分别为78.1%、72.5%和75.7%，PFS分别为未达到、20.7和15.4个月，减量后副作用降低、疗效提升。用法用量：1）450 mg 每天一次，随餐口服，整粒吞服。2）剂量调整：按 150 mg 递减剂量。150 mg qd 无法耐受，永久停药。3）药物相互作用：避免联用CYP3A4强抑制剂，必须使用时塞瑞替尼减量 1/3。4）特殊人群：轻中度肝损伤无需调整剂量，重度肝损减量1/3。不良反应：胃肠道反应，肝毒性，间质性肺炎（2.1%），QT间期延长，高血糖，心动过缓、胰腺炎。适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。临床研究：ALTA 研究，布加替尼【克唑替尼治疗进展后，（90mg qd）vs （90mg qd1周，之后 180mg qd）】，ORR 51% vs 55%，PFS 9.2月vs16.7月。ALTA-1L研究，布加替尼vs克唑替尼 PFS 24.0月vs 11.0 月；在脑转移疗效方面， ORR 78% vs 26%，PFS 24月vs 6月。用法用量：1）前7天90mg qd，可耐受则增至180mgqd，空腹或随餐，整片吞服。2）剂量调整：非副作用引起的中断2周以上重新开始原先剂量。无法耐受调整为 60 mg qd（90-60；180-120-90-60），再无法耐受永久停药。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和底物合用。不良反应：间质性肺炎（90mg组3.7%，180mg组9.1%）、特别是服药一周内，高血压，心动过缓，视觉障碍，肌酸磷酸激酶升高，胰腺酶升高，高血糖。适应证：ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。临床试验：CROWN研究（一线），劳拉替尼vs克唑替尼，中位PFS（超60 vs9.3个月），颅内缓解率为82%，完全颅内缓解率为71%。B7461001研究（二线），ORR 48%，颅内缓解率为60%。用法用量：1）100 mg qd，空腹或随餐，整片吞服。2）剂量调整：按 25 mg 递减，如果 50 mg qd 无法耐受，则永久停药。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和底物合用。4）特殊人群：严重肾功能损害(肌酐清除率15-30mL/min)的患者，75mg qd。不良反应：常见水肿、周围神经病变、认知影响、呼吸困难、疲劳、体重增加、关节痛、情绪改变和腹泻。特别注意间质性肺炎（1.5%）、房室传导阻滞、高脂血症、影响中枢神经系统。适应证：用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者；ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。临床试验： I-II期研究（ALKA-372-001，STARTRK-1和STARTRK-2）汇总分析，治疗ROS1的ORR、DOR、PFS分别为77%、24.6月、19.0个月；治疗NTRK的ORR、DoR、PFS 57.0%、10.4月、11.2月，颅内客观反应率 50.0%。针对ALK结果未出。用法用量：1）成人：600 mg每天一次，空腹或随餐，整片吞服。儿童：300 mg/m2每天一次。2）剂量调整：按200 mg递减，减至200 mg qd仍无法耐受则永久停药。3）药物相互作用：避免与CYP3A4强抑制剂和强诱导剂及底物合用，PPI会降低其血药浓度。中度CYP3A 抑制剂，200mg qd；强CYP3A抑制剂：100mg qd。不良反应：常见味觉障碍、乏力、头晕、外周水肿、腹泻、体重增加、贫血、血肌酐升高、感觉异常、周围神经病变、恶心、呕吐、口干、腹痛、AST/ALT/ALP升高、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、皮疹、关节痛、肌肉疼痛、高尿酸血症和视力模糊等。特别注意间质性肺病（1.6%）、心脏毒性（QT间期延长、心力衰竭、室性早搏或心肌炎，4.8%）、认知障碍及共济失调（28.6%）。适应证：用于治疗患有局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。临床试验： TRIDENT-1研究，初治ORR为79%，DoR为34.1个月；经治ORR为38%，DoR为14.8个月。用法用量：1）160mg qd 连续服用14天，然后增加至160mg bid，空腹或随餐，整片吞服。2）剂量调整：160mg qd→120mg qd→80mg qd或160mg bid→120mg bid→80mg bid仍无法耐受则永久停药。3）药物相互作用：避免与CYP3A中-强抑制剂和诱导剂联用，需停用3-5个CYP3A抑制剂消除半衰期再使用瑞普替尼。4）特殊人群：轻度肝损无需调整剂量，中重度尚不明确；轻中度肾损害无需调整剂量，严重肾损害（Ccr＜30 ml/min）尚不明确。不良反应：常见不良反应是头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、共济失调、疲劳、认知障碍和肌肉无力。常见的3/4级实验室异常是血细胞异常、肝酶异常、碱性磷酸酶增加、尿酸盐增加、镁增加和磷酸盐减少等。特别注意间质性肺炎、肝毒性、肌痛（伴或不伴肌酶升高）、高尿酸血症、骨折。
肺癌丨精准医疗，BRAF突变靶向治疗新突破
适应证：治疗BRAFV600E突变的黑色素瘤、NSCLC及甲状腺未分化癌。临床试验：II 期研究，达拉非尼+曲美替尼的 ORR 63.2%，PFS 9.7个月。用法用量：1）150 mg 每天二次，至少进食前1 h或餐后2h服用，整片吞服。2）剂量调整：按25mg递减，减至50mg bid仍无法耐受则永久停用。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 或 CYP2C8 的强抑制剂或强诱导剂合用，增加胃 pH药物可能减低其浓度。4）特殊人群：轻度肝损伤无需调整剂量，中重度肝损伤慎用（达拉非尼主要代谢途径）。轻中度肾损害无需调整剂量。不良反应：常见角化过度，头痛，发热，关节炎，乳头状瘤，脱发，和手足皮肤综合征。与曲美替尼联用最常见不良反应(≥20%) 发热、乏力、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲减退、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。特别注意出血、血栓、心肌病、眼毒性、严重发热、严重皮肤毒性、高血糖、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏。适应证：治疗BRAFV600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤。临床试验：II 期篮式研究，ORR 42%，12个月OS率66%用法用量：1）960 mg 每天二次，早晚服用、间隔约12小时，可随餐或空腹，整片吞服。2）剂量调整：按240mg递减，减至480mg bid仍无法耐受则永久停用。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 的强抑制剂或强诱导剂合用。4）特殊人群：轻中度肝肾损伤无需调整剂量，重度肝肾损伤不确定是否需要调整（数据不足）。![]()
基于QT间期剂量调整
不良反应：最常见的任意级别ADR（≥30%）为关节痛、疲乏、皮疹、光敏反应、脱发、恶心、腹泻、头痛、瘙痒、呕吐、皮肤乳头状瘤和皮肤角化症。最常见（≥5%）3级ADR为cuSCC、角化棘皮瘤、皮疹、关节痛和Y-谷氨酰转移酶（GGT）升高。
适应证：用于治疗不可手术或转移性的，现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的，NTRK基因融合而且无已知耐药突变的成人和儿童实体瘤患者。临床试验：LOXO-TRK-14001,SCOUT和NAVIGATE三个研究，肺癌的ORR为75%，DOR（3.7,27.0+）个月。用法用量：1）体表面积≥1.0 m2，100 mg 每天二次；体表面积＜1.0 m2，100 mg/m2 每天二次。空腹或随餐，整粒吞服。2）剂量调整：体表面积≥1.0 m2，100mg bid—75mg bid—50mgbid—100mg qd；体表面积＜1.0 m2，100 mg/m2 bid—75 mg/m2 bid—50 mg/m2 bid—100 mg/m2 qd。3次减量后仍不可耐受则永久停药。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强抑制剂和强诱导剂以及底物合用【如果不可避免时，与强效CYP3A4抑制剂同时使用时，将Larotretinib的剂量减半；与强效CYP3A4诱导剂同时使用时，将Larotretinib的剂量加倍；停用CYP3A4抑制剂/诱导剂3-5个半衰期后，恢复Larotretinib原剂量】；避免与强效P-gp抑制剂合用，将会显著增加血药浓度。4）特殊人群：轻度肝损伤无需减量，中重度肝损伤剂量减半，肾损伤无需减量。![]()
不良反应剂量调整方法
不良反应：常见疲劳，恶心，头晕，呕吐，贫血，AST升高，咳嗽，ALT升高，便秘和腹泻。特别注意神经毒性、肝毒性。
适应证：MET 外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。临床试验：NCT02897479研究（二线）：赛沃替尼（基线情况，PSC患者36%、脑转移21%），ORR为42.9%、PFS为6.8个月、OS为12.5个月。用法用量：1）体重≥50kg 600mg 每天1次；体重＜50kg 400mg 每天1次。2）剂量调整：见下图。3）药物相互作用：避免与CYP3A4强诱导剂联用。4）特殊人群：轻度肝损伤（总胆红素<ULN和ALT或AST>ULN；或1.5×ULN>总胆红素>ULN以及任意水平ALT或AST）无需减量，中重度肝损伤慎用；轻中度肾损伤无需减量，重度慎用。不良反应：常见恶心、水肿、疲劳/乏力、呕吐、食欲下降、低蛋白血症、贫血、发热、腹泻和肝功能异常。特别注意肝毒性（有死亡报道0.3%）、发热、严重过敏反应、水肿。适应证：MET 外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。临床试验：KUNPENG研究：总体ORR为75%、PFS 14.1个月，OS 20.7个月用法用量：1）200mg 每天两次，空腹，整粒吞服。2）剂量调整：按50mg递减，减至100mg仍无法耐受则永久停用。3）药物相互作用：CYP抑制剂和诱导剂不会显著影响谷美替尼疗效。4）特殊人群：轻中度肾损伤无需减量，重度慎用；轻度肝损伤无需减量，中重度慎用。![]()
不良反应：常见水肿、肝功能异常、低蛋白血症、恶心、疲乏、皮疹、脂肪酶升高等。特别注意肝毒性、水肿、QT间期延长。
适应证：MET 外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。临床试验：SCC244-108研究：初治ORR为70.5%、PFS11.7月；经治ORR为60%、PFS 7.6个月、OS 16.2个月。用法用量：1）300mg 每天一次，空腹，整粒吞服。2）剂量调整：按50mg递减，减至150mg仍无法耐受则永久停用。3）药物相互作用：CYP抑制剂和诱导剂不会显著影响谷美替尼疗效。4）特殊人群：轻中度肾损伤无需减量，重度慎用；轻度肝损伤无需减量，中重度慎用。不良反应：常见水肿、食欲减退、头痛、低蛋白血症、恶心、呕吐和血胆红素升高等。特别注意肝功能异常、间质性肺病、QT间期延长。适应证：MET 外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。临床试验：GEOMETRYmono-1研究：a.MET外显子14跳跃，初治ORR为68%、DOR为12.6个月、PFS 12.4 月；经治ORR为41%、DOR为9.7个月、PFS 5.4个月；b.挑战MET高水平扩增肺癌人群，初治ORR为40%，经治ORR为29%。用法用量：1）400mg 每天二次，随餐或空腹，整粒吞服。2）剂量调整：按100mg递减，减至200mg bid仍无法耐受则永久停用。3）药物相互作用：避免与CYP3A4强抑制剂和强诱导剂。4）特殊人群：轻中度肾损伤无需减量，重度慎用。不良反应：常见周围性水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。特别注意间质性肺炎（4.5%）、肝毒性。适应证：MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。临床试验：VISION研究，ORR为46%（经治/初治缓解率均相似），DoR为11.1个月、PFS为8.5个月、OS为17.1个月。用法用量：1）450mg 每天一次，餐后口服。2）剂量调整：减至225mg qd仍无法耐受则永久停用。3）特殊人群：轻度肝损伤无需调整剂量，中重度肝损伤慎用（Tepotinib主要在肝CYP3A4酶和CYP2C8酶代谢）。不良反应：常见周围性水肿、恶心、腹泻、血肌酐升高、乏力、淀粉酶增加、低蛋白血症。特别注意间质性肺炎（3.8%）、肝毒性、外周水肿、肾毒性。适应证：晚期 RET 融合 NSCLC，RET 突变甲状腺髓样癌（FDA）。中国未上市。临床试验：LIBRETTO-001研究，1.经治患者ORR 64%，PFS16.5个月，脑转移颅内客观缓解率为91%；2. 初治患者ORR 85%。用法用量：1）体重＜50 kg，120 mg bid；体重≥50kg，160 mg bid，空腹或随餐口服，整粒吞服。2）剂量调整：按40 mg递减，减量至40不耐受则永久停药。3）药物相互作用：避免 CYP3A4 强抑制剂和诱导剂及底物同服，避免与 CYP2C8 底物同服，避免服用抑酸药。4）特殊人群：轻中度肝损伤无需调整剂量，重度肝损害减量。轻中度肾损害无需调整剂量。![]()
表1，不良反应减量方法
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停用抑制剂3-5个半衰期后，恢复Selpercatinib原剂量
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不良反应：常见AST升高，ALT升高，高血糖，白细胞减少，白蛋白减少，低钙血症，口干，腹泻，肌酐升高，碱性磷酸酶升高，高血压，乏力，水肿，血小板减少，总胆固醇升高，皮疹，低钠血症和便秘。有9%的发生患者甲状腺功能减退。特别注意肺炎、肝毒性、高血压、QT间期延长、出血、超敏反应、影响伤口愈合。适应证：晚期 RET 融合 NSCLC，RET 突变甲状腺髓样癌（FDA）。中国未上市。临床试验： I/II期ARROW研究，经治ORR为57%， DoR尚未达到（＞15.2月）；初治ORR为70%，DoR为9个月。用法用量：1）400mg 每天一次，空腹口服。2）剂量调整：按100 mg递减，减量至100mg qd仍不耐受则永久停药。3）药物相互作用：避免 CYP3A4 强抑制剂和诱导剂同服，避免与P-gp抑制剂同服。4）特殊人群：轻度肝损伤无需调整剂量。停用抑制剂3-5个半衰期（约3-5天）后，恢复Pralsetinib原剂量。
不良反应：常见乏力，便秘，肌肉骨骼疼痛，发热，腹泻、水肿，血常规异常。特别注意间质性肺炎（10%）、高血压、肝毒性、出血、影响伤口愈合。适应证：晚期甲状腺髓样癌，晚期肾细胞癌，接受过索拉菲尼治疗进展后的肝细胞癌。临床试验：II 期研究，RET重排NSCLC患者ORR 28%、PFS 5.5个月、DOR 7个月、OS9.9个月。用法用量：1）140 mg qd（甲状腺癌）；60 mg qd（肾癌，肝癌，肺癌），避免与食物同食（饭前 2 h，服药后 1 h 不要进食），整粒吞服。2）肺癌剂量调整：按20mg递减，减量至20mg qd仍不耐受则永久停药。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4 强抑制剂及强诱导剂同服。4）特殊人群：中度肝损伤患者减低剂量，重度肝损伤患者禁用。轻中度肾功能损害无需调整剂量。不良反应：常见腹泻、乏力、食欲下降、恶心、高血压和呕吐。特别注意出血、胃肠道穿孔和瘘管、血栓、严重高血压、手足综合征、腹泻、蛋白尿、颌骨坏死、影响伤口愈合、可逆性后部白质脑病综合征。
肺癌丨精准医疗，针对HER2突变的靶向治疗
适应证：治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，这些患者在转移性情况下接受过2种以上抗HER2疗法的治疗。临床试验：DESTINY-Lung01研究，肺癌患者客观缓解率高达61.9%，PFS 14个月。用法用量：1）5.4 mg/kg、静脉输注、每3周一次。2）剂量调整：第一次减量到4.4 mg/kg，第二次3.2 mg/kg，减量至3.2 mg/kg仍不能耐受则永久停药。3）药物相互作用：CYP3A4、OATP抑制剂会增加DS-8201血药浓度，不过没有临床意义。4）特殊人群：轻中度肝肾损害无需调整剂量。5）输液要求：配置时使用5%葡萄糖溶液稀释，而不能使用氯化钠。首次静脉输注时间需持续90分钟，若耐受良好，以后都可以用30分钟完成。![]()
不良反应：常见恶心、乏力、呕吐、脱发、便秘、食欲下降、贫血、白细胞减少、腹泻、白细胞减少、咳嗽和血小板减少。特别注意间质性肺炎、中性粒细胞减少、左心室功能不全。适应证：治疗携带有FGFR3或FGFR2突变/融合的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。用法用量：1）8mg每日一次、空腹或随餐服用、在第14天和第21天之间血磷水平低于5.5mg/dL目标值的患者，剂量增加至9mg每日一次，直至疾病进展或无法耐受。2）剂量调整见下图。3）药物相互作用：避免与 CYP3A4、CYP2C9强抑制剂及强诱导剂同服。4）特殊人群：轻中度肾损害、轻度肝损害无需调整剂量。不良反应：常见不良反应为高磷血症、口腔炎、乏力、肌酐升高、腹泻、口干症、甲床剥离症、ALT升高、碱性磷酸酶升高、低钠血症、食欲下降、白蛋白减少、味觉障碍、血红蛋白下降、皮肤干燥、AST升高、低镁血症、干眼症、脱发、手足综合症、便秘、低磷血症、腹痛、高钙血症、恶心和骨骼肌疼痛。最常见3级以上不良反应为口腔炎、指甲失养症、手足综合症、甲沟炎、指甲疾病、角膜炎、甲床剥离症和高磷血症。特别注意眼部疾病、高磷血症。免责申明：本文中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为医生、患者或者任何主体决策内容，本文不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
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