编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期特邀黄镜教授接受专访，就“安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗既往免疫经治的晚期食管鳞癌的多中心、回顾性真实世界临床研究”的全文展开详细讨论。
黄镜
中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科-消化道肿瘤病区主任、教授、美国NCI博士后、博士生导师
中国医学科学院肿瘤医院 内科教研室副主任
北京肿瘤学会结直肠肿瘤专业委员会 副主任委员
中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会 副主任委员
中国临床肿瘤学协会(CSCO) 常务理事
CSCO食管癌专家委员会 副主任委员兼秘书长
CSCO肿瘤心脏病学专家委员会 副主任委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会 常委
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会 常委
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会 理事
学术成果：作为全国多中心临床研究牵头人开展了包括PD-1抗体、PD-L1抗体、靶向药物MIL93、化疗药物的脂质体新剂型LY01610和LY01616、溶瘤病毒OH2及PD-1/CD47双抗等多种新药的全国多中心注册研究，涉及新药的1、2和3期临床研究，取得了多个新药的上市，推动了新药在消化道肿瘤领域的探索和应用。以第一作者或通讯作者在Lancet Oncology, Nature medicine等国际一流杂志发表了高水平论文，其中发表的食管癌免疫治疗相关论文分别为ESI高被引论文，和被引大于100次的学术论文，作为第一完成人获北京市科技进步奖二等奖
《肿瘤医学论坛》：安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗既往免疫经治的晚期食管鳞癌的多中心、回顾性真实世界临床研究的结果在国际知名肿瘤学领域期刊《The Oncologist》上发表全文，请介绍其研究背景和研究方法。
黄镜教授：
食管癌是一种消化道系统高发恶性肿瘤，数据显示，2022年中国每年新发食管癌患者约22.4万例，每年死亡患者约18.75万例，在所有恶性肿瘤中，发病率和死亡率分居第7位和第5位[1] 。中国每年新增食管癌患者数约占全球的一半。在组织学类型方面，中国的食管癌患者约90%为食管鳞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC），大多数患者在早期没有明显症状，确诊时近一半的患者肿瘤已经发生转移[2] 。如今，免疫联合化疗成为晚期食管鳞癌一线治疗的标准治疗（表1），目前已有包括KEYNOTE-590[3] 、CheckMate 648[4] 、RATIONALE-306[5] 、ESCORT-1st[6]、ORIENT-15[7] 、JUPITER-06[8] 、ASTRUM-007[9] 和GEMSTONE-304[10] 在内的8项III期临床研究均公布阳性结果，并获得2024年《CSCO食管癌诊疗指南》的1A类推荐[11] 。
表1. 晚期食管癌一线研究数据汇总
然而，免疫治疗目前存在敏感人群亟待探索、整体人群有效率和获益率有限、易耐药、以及耐药后如何治疗等临床问题。目前克服免疫耐药的策略主要是通过提前挑选Biomarker寻找免疫敏感人群，和采用联合治疗（靶免联合、双免联合等）的方案。研究表明至少有30%一线治疗、约80%二线治疗的患者对免疫治疗无响应，且95%的食管癌患者在24个月时出现获得性耐药[12] 。近年来，多项随机对照的III期临床试验（ESCORT[13]、RATIONALE-302[14]、KEYNOTE-181[15]和ATTRACTION-3[16]）的结果提示在二线治疗中，与单药化疗相比，PD-1抑制剂可以显著延长晚期ESCC患者的OS（表2）。
表2. 晚期食管癌二线研究数据汇总
2024年ASCO报道了Futibatinib联合帕博利珠单抗或化疗在食管癌中的Ib期研究[17] ，共纳入49例患者，免疫经治的队列B患者经过Futibatinib联合帕博利珠单抗的治疗，ORR为6.1%，mPFS为3个月，mOS为8.8个月。CAP 02研究队列2的结果在2024年 ASCO GI也公布了结果，49例一线免疫治疗失败的患者ORR为13.2%，mPFS和mOS分别为4.6个月和7.5个月[18] 。以上研究显示靶免联合的方案对于免疫经治的ESCC患者具有一定的疗效。
ALTER-E006研究（图1）旨在通过探讨真实世界中回顾性地分析安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗既往免疫经治的晚期食管鳞癌患者的安全性和有效性。研究纳入了110例既往接受过一种PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂（单药或联合）治疗的食管鳞癌患者，然后给予安罗替尼和PD-1抑制剂的治疗，直至疾病进展或患者不可耐受。主要终点是OS，次要终点是PFS、ORR、DCR、DOR和安全性 [19] 。随着该研究成果的发表，为临床增加了循证医学的证据。
图1. ALTER-E006研究设计流程图
《肿瘤医学论坛》：请详细介绍下该项研究的结果，并谈谈这些结果对临床实践的帮助。
黄镜教授：
该研究纳入了2019 年9月9日至2022年11月30日期间来自10个中心接受安罗替尼和免疫检查点抑制剂再挑战治疗的晚期或转移性ESCC患者，筛选来自两个真实世界研究共计268例，最终110例患者入组纳入分析集。这些患者的中位年龄 64岁，74.5%为男性，ECOG PS评分 0/1/2的占比分别为22.7%，75.5%和1.8%，78.2%为临床IV期，20.9%为临床III期，大多数患者发生转移（94/110，85.5%）和远处转移（64/110，58.2%），常见于淋巴结（88/110，80.0%）、肺（29/110，26.4%）和肝脏（29/110，26.4%）。所有受试者既往都接受过免疫治疗，43例（39.1%）既往接受过一线治疗，46例（41.8%）既往进行了二线治疗，21例（19.1%）接受过三线及以上治疗，76.4%患者的ICI-1（既往免疫药物）和ICI-2（与安罗替尼联合使用的免疫药物）是同一款免疫药物。截止到2023 年 5 月 12 日，中位随访时间15.8个月（95% CI 11.8-19.8），110例FAS集患者的mOS是11.1个月（95% CI 8.6-13.7），12 个月和 24 个月 OS 率分别为 47.6%（95% CI，36.8%-57.7%）和 30.8%（95% CI，20.5%-41.6%）（图2A）。mPFS为5.6个月（95% CI 4.4-6.8），6 个月的 PFS 率为 44.9%（95% CI，32.7%-56.4%），12 个月的PFS 率为 21.4%（95% CI，10.9%-34.2%）（图2B）。在 FAS 人群中，无患者达到 CR，21 例（19.1%）达到 PR（图2C），ORR为19.1%，DCR为69.1%（表3），在 21例有响应的患者中，中位 DOR 为 6.4个月（95% CI，1.5-11.4）（图2D）。任意级别的TRAE发生率是98/110（89.1%），3级及以上TRAE发生率为11/110（10.0%），最常见的TRAE包括：贫血 （61.8%）、甲状腺功能减退 （25.5%）、低白蛋白血症（21.8%）、淋巴细胞计数降低 （20.0%）。以上结果表明，安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗在既往免疫经治的晚期食管鳞癌患者中显示出一定的疗效和良好的安全性，值得在前瞻性研究中进一步探索。
图2. 安罗替尼联合免疫抑制剂再挑战治疗食管鳞癌的疗效。（A）OS的 Kaplan-Meier 曲线；（B）PFS的 Kaplan-Meier 曲线；（C） 肿瘤变化瀑布图；（D）响应持续时间。
表3. 疗效数据
ALTER-1102研究共计纳入164例ESCC患者，结果显示安罗替尼二线及以上治疗晚期食管鳞癌显著延长PFS（3.02个月 vs 1.41个月），并提高DCR（64.22% vs 18.18%），安全性可控 [20] （表2）。ESCORT、RATIONALE-302和KEYNOTE-181研究也显示，相较于化疗，二线免疫单药治疗晚期ESCC能够将mOS提高至8个月以上（表2），疗效提升依然有限。而安罗替尼联合免疫抑制剂治疗免疫经治的ESCC能够将生存期提高至11.1个月。基于此研究，安罗替尼联合免疫治疗（鳞癌，前线免疫治疗失败后，Ⅲ级推荐，3类证据）纳入了《中国食管癌放射治疗指南（2023版）》推荐[21] 。同时，2024版《CSCO食管癌诊疗指南》[11] 也指出，“由于既往接受过免疫检查点抑制剂联合化疗或单药治疗失败的晚期食管鳞癌患者目前无标准治疗，基于上述结果，对于此类患者，可考虑安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗”。
《肿瘤医学论坛》：请您谈谈免疫联合抗血管生成药物治疗在食管癌中的治疗现状和应用前景。
黄镜教授：
免疫联合化疗已经是晚期食管癌一线治疗的标准方案，因此二线及以后免疫耐药的问题就成为临床上非常大的挑战。研究显示，我国晚期食管癌患者免疫治疗后的获得性耐药率高达48.8%，获得性免疫耐药中95%的患者在2年内发生疾病进展[12] ，因此免疫检查点抑制剂耐药是当前肿瘤免疫治疗面临的巨大挑战和难题。由于肿瘤免疫涉及众多调控机制，每一环节均可能形成耐药机制，无论是原发性耐药、适应性耐药还是获得性耐药，其耐药机制的特点是错综复杂、动态变化和相互依存的。以安罗替尼为代表的抗血管生成药物不仅能够促进肿瘤血管的正常化，改善肿瘤组织的缺氧状况，还可在与免疫药物的联合治疗中改善肿瘤的免疫微环境，通过调节免疫细胞的构成和细胞因子水平逆转免疫抑制状态，从而达到协同增效的作用[22] 。ESCC二线治疗的研究数据表明，相较于单药免疫治疗或靶向治疗，靶免联合能够显著延长其生存期。
总而言之，在免疫耐药的新的治疗策略的探索中，抗血管生成药物联合免疫治疗在临床实践中已经初显疗效，但是仍需要深入研究优势人群、用药时机和安全性。未来，可以从发现新靶点、探索新策略以及筛选优势人群或个体化治疗等方面解决耐药问题，为患者带来更加持久的生存获益！
参考文献：
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