编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀张翼鷟教授接受专访，就“安罗替尼治疗复发或难治性高风险儿童肉瘤患者的安全性、有效性和基因组分析的I期研究”展开详细讨论。
张翼鷟
中山大学肿瘤防治中心
主任医师，博士生导师，博士后合作导师，儿童肿瘤科主任
华南肿瘤学国家重点实验室 PI
国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会 副主任委员
国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会 实体肿瘤内科专委会 主任委员
中国抗癌协会血液病转化研究专业委员会 候任主委
中国研究型医院协会儿童肿瘤专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会儿童肿瘤专委会 常委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 常委（第三、第四届）
中国临床肿瘤学会中国抗淋巴瘤联盟 常委
中国临床肿瘤学会中国抗淋巴瘤联盟儿童及青少年学组 常务副组长
广东省抗癌协会小儿肿瘤专委会 候任主委
广东省精准医学应用学会 主任委员
《肿瘤医学论坛》：由您牵头开展的“安罗替尼治疗复发或难治性高风险儿童肉瘤患者的安全性、有效性和基因组分析的I期研究”中稿了2024年第56届国际儿科肿瘤学会年会（SIOP）大会口头报告。作为主要研究者，能否请您介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？
张翼鷟教授：
我们开展这项研究的初衷是观察和评价盐酸安罗替尼在进展、复发、难治的儿童肉瘤患者的安全性。肉瘤主要分为软组织来源和骨来源。软组织肉瘤比较罕见，年发病率大约为1.28/10万～1.72/10万，占成人全部恶性肿瘤的0.73%～0.81%，约占所有儿童肿瘤的8%，占<15岁的儿童全部恶性肿瘤的6.5%[1]。儿童软组织肉瘤主要包括两大类：横纹肌肉瘤和非横纹肌肉瘤，其中横纹肌肉瘤是最常见的儿童软组织肿瘤，其好发于6岁以下儿童，在儿童和青少年软组织肉瘤中所占比例超过50%，且恶性程度高，进展快，是严重危害儿童及青少年健康的重大疾病。而非横纹肌肉瘤则常见于青少年或年龄偏大的儿童[2]。随着手术、化疗、放疗水平的提高，儿童肉瘤患者的生存率有了较大的改善，长期生存率从1970年的25~30%提高到目前的70%，但仍有约30%的患者会出现转移或复发。近年来，虽然转移性软组织肉瘤的治疗取得了一些研究进展，但此类患者整体预后极差，亟需开发应用新的治疗策略。
另一方面，骨肉瘤是儿童青少年最常见的原发性恶性骨肿瘤[3]，具有高度的侵袭性和早期易全身转移的特点，严重危害青少年的身体健康。骨肉瘤的存活率在过去20年中基本保持不变，其出现进展或复发转移的预后仍差。近年来，尽管骨肉瘤的分子靶向治疗相关研究层出不穷，但晚期骨肉瘤患者的疗效并未能达到人们的预期，因此也迫切需要开展新的分子靶向药物治疗。
安罗替尼是一种口服的多靶点抗血管生成药物，通过抑制肿瘤血管的形成和增殖阻断肿瘤的营养供应，抑制肿瘤的生长和转移。它在成人多种实体瘤中显示出良好的疗效和安全性，如软组织肉瘤、肺癌、甲状腺癌、食管癌等，但在儿童实体瘤中目前尚缺乏足够的临床数据。既往我们的一项回顾性研究[4]表明，对于经过多次治疗仍然复发或难治的儿童实体瘤患者，安罗替尼单药或联合化疗可能是一种有效且安全的治疗选择。该研究为其在儿童实体瘤中的应用提供了临床证据，但仍需要更多的前瞻性研究来深入验证安全性和疗效及探索在儿童人群的药代动力学行为。因此我们设计了这项开放标签、单中心的I期研究，旨在评估安罗替尼在高危、复发或难治性儿童肉瘤患者中的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）、安全性、药代动力学和可行性。
研究纳入经组织病理学确诊的经一线治疗后进展、复发或难治性（最近治疗后未能获得完全缓解或部分缓解）儿童肉瘤患者；或经一线治疗后获得完全缓解或大部分缓解的高危儿童肉瘤患者；或复发后再次获得完全缓解或大部分缓解的儿童肉瘤患者。患者年龄在5-18岁，ECOG评分在0-3分，患者必须完全从所有先前抗癌化疗的急性毒性作用中恢复。在参与研究期间，能够依从门诊治疗、实验室监测和必要的临床访视。体重＜35kg的患者进入队列A，体重≥35kg的患者进入队列B。入组患者接受安罗替尼口服给药，每日一次，从第1天至第14天，空腹服用，每3周为一个周期，共计2个周期；队列A的患者给予安罗替尼固定剂量8mg；队列B的患者采用“3+3”I 期研究标准设计，安罗替尼分为3个剂量等级，包括8mg、10mg、12mg，从第一剂量等级开始，将顺序递增剂量。研究同时对入组患者进行基于DNA和RNA的靶向基因面板测序。主要研究终点为RP2D；次要终点为安全性、疾病控制率（DCR）、2年总生存率等。
《肿瘤医学论坛》：能否请您详细介绍下这项研究最新的结果？您认为这些结果给临床实践带来怎样的提示？
张翼鷟教授：
从2020年12月29日至2022年9月7日，共入组了34例患者，中位年龄为12岁（范围：5-18岁），其中21例患者符合疗效评估条件，患者的疾病控制率为52.4%，其中病情稳定患者11例，病情进展患者10例。在13例无靶病灶的患者中，仅有2例复发。2年无进展生存率和2年总生存率分别为61.19%和90%。此外，在无进展生存时间≤12个月的组中观察到TP53、FBXW7和NRAS的突变，与无进展生存时间>12个月的组相比，突变率分别为31%vs 14%，15% vs 0%，以及15% vs 0%。尽管未达到统计学意义，这些结果提示这些基因在预测患者对安罗替尼反应方面具有潜在作用。此外，DMD、ERBB2、ASXL2和MTOR的突变与较差的无进展生存率相关（P < 0.05），提示这些基因突变可能参与了肉瘤的发生和进展。
队列A 15例接受安罗替尼8mg固定剂量水平的患者中，有2例经历了剂量限制性毒性，表现为3级血尿和3级手足综合征，未观察到4级不良事件或治疗相关死亡。这些结果表明安罗替尼在儿童肉瘤患者中显示出可接受的耐受性，并可能为这一患者群体提供一种新的治疗选择。安罗替尼的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）为：年龄≥5岁且体重小于35公斤的患者为8mg，体重35公斤或以上的患者为12mg。基因组分析也为潜在的治疗反应预测因子提供了宝贵的参考。
《肿瘤医学论坛》：基于您的临床和科研经验，请您谈谈针对儿童癌症尤其是儿童软组织肉瘤患者治疗的特殊考虑？
张翼鷟教授：
尽管自1975年以来，儿童和青少年癌症总体发病率一直在缓慢上升，但相比成人患者来说，患有癌症的儿童和青少年还是相对少的[5]。首先，患有癌症的儿童和青少年应该转诊到经验丰富、拥有多学科专家团队（MDT团队）的医疗中心，结合多学科专家包括儿童肿瘤学和血液学专家、儿童外科专家、儿童放射肿瘤专家、病理专家、放射科专家、核医学专家、营养与康复专家、儿童肿瘤专科护士、社会工作者、心理专家等，以确保儿童接受最佳的治疗、支持性护理和康复指导，从而实现最佳的生存获益和生活质量改善。
其次，儿童实体肿瘤在需要化疗、手术和放疗的多学科合作同时，鼓励儿童患者参加临床试验也非常必要。这些试验通常是按照当前临床的标准疗法、指南方案等进一步探索治疗，旨在比较出可能更好的疗法，有安全保障，大多数患者及其家庭都有机会参与。
最后，治疗儿童和青少年软组织肿瘤的策略与成人患者也存在一些重要差异。比如，儿童患者的肿瘤生物学行为可能与成人患者有很大不同。此外，在儿童患者中执行保肢手术更加困难，并且与成人相比，婴儿和幼儿接受放射治疗造成的并发症的发病率可能要高得多[6]。
过去20年中，儿童软组织肉瘤的多模式治疗改善了患者的预后，但同时人们也越来越关注多模式治疗可能产生的远期副作用。为了治愈肿瘤并最小化远期副作用，需要更积极地探索儿童软组织肿瘤的精准诊疗和个性化治疗。对于没有标准治疗的患者建议参加前瞻性临床研究[7]。
参考文献：
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