编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期特邀广西医科大学附属肿瘤医院于起涛教授和蒋玮教授接受专访，就“依奉阿克对比克唑替尼用于一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌多中心、随机对照的III期临床研究”展开详细讨论。
蒋玮
广西医科大学附属肿瘤医院 副主任医师、硕士研究生导师
医学博士，在站博士后
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会 常委
CSCO神经系统肿瘤专委会 委员
广西肺癌质控专家委员会 秘书
广西抗癌协会免疫治疗青年委员会 副主任委员
广西抗癌协会肿瘤标志物专委会 委员
广西抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会 委员
广西抗癌协会肿瘤生物治疗专委会 委员
广西抗癌协会肿瘤转移专委会青年 委员
《肿瘤医学论坛》：作为研究参与者，能否请您介绍下ALK融合晚期NSCLC治疗的现状？
蒋玮教授：
ALK突变被称为“钻石突变”，虽然发生率低，但使用ALK靶向药可以取得良好的效果，近年来多种ALK-TKIs的成功研发及临床应用为患者带来了显著的生存获益。
随着ALK-TKIs的不断开发，ALK-TKIs已经从一代发展到二代、三代，目前国内共有8种ALK-TKIs获得中国国家药品监督管理局批准上市，形成“三代同堂”的局面[1]：第一代的克唑替尼、第二代的阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、伊鲁阿克、依奉阿克，以及第三代的洛拉替尼。ALK-TKIs已经成为ALK阳性NSCLC患者治疗中的标准治疗模式，并显著改善了患者的生存预后。在临床应用中，ALK-TKIs的使用范围不断扩大，从后线治疗逐渐拓展到一线治疗和辅助治疗。尽管ALK-TKIs在ALK阳性NSCLC患者治疗中取得了显著进展，但仍面临一些挑战。首先，接受一代ALK-TKIs治疗的患者容易发生耐药；而多款二代ALK-TKIs的获批虽然大大提高了临床可及性，但同样会出现耐药问题；此外，对于一线接受三代ALK-TKIs治疗的患者，在疾病进展后的治疗更具挑战性。因此，如何科学制定治疗方案让患者实现最大化临床获益一直是业内深入探索的问题。
《肿瘤医学论坛》：能否详细介绍一下这项研究的主要结果？
蒋玮教授：
依奉阿克对比克唑替尼用于一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌多中心、随机对照的III期临床研究已正式发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF: 40.8）[2]。
研究结果显示，依奉阿克组和克唑替尼组中，由独立评审委员会（IRC）评估的中位无进展生存期（mPFS）为24.87个月 vs 11.60个月（HR=0.47，P＜0.0001）；由研究者评估的mPFS分别为28.71个月vs. 11.96个月（HR=0.42；P＜0.0001），与其他二代TKIs疗效相当。
与克唑替尼相比，依奉阿克IRC评估的客观缓解率（ORR）更高，分别为81.68% vs 70.68%。中位缓解持续时间（mDOR）更长，分别为25.79个月 vs 11.14个月（HR=0.50，p=0.0003）。
在所有关键亚组分析中，特别是针对基线存在脑转移的患者，CNS-ORR 为78.95% vs 23.81%，CNS-mDOR 为25.82个月 vs 7.39个月，p=0.0030。相较于整体人群，基线脑转移患者的ORR、DOR获益更佳。在基线无脑转移患者中，接受依奉阿克治疗后，IRC评估的治疗期间脑转移发生率明显低于克唑替尼，分别为2.15% vs 11.70%，p=0.0182。
安全性方面，依奉阿克整体安全性良好，与对照组及既往同类药物对比，TRAE、SAE等基本相似，未出现新的安全性信号。
《肿瘤医学论坛》：未来，依奉阿克在ALK阳性NSCLC治疗领域的研究方向是什么？有哪些特殊优势人群需要关注？
蒋玮教授：
未来，依奉阿克在ALK阳性NSCLC治疗领域的研究方向将聚焦于以下几个方面：一是深入探索其耐药机制，特别是针对ALK耐药突变的抑制机制，以便于制定更为有效的治疗策略应对耐药问题；二是研究依奉阿克与其他治疗模式的联合应用，以期通过协同作用提高疗效并降低不良反应；三是开展广泛的真实世界研究，以验证依奉阿克在不同患者群体中的疗效和安全性，为临床决策提供更为坚实的证据支持。
应该聚焦特殊人群：合并TP53共突变、脑转移的人群。研究显示，高达30%的ALK阳性NSCLC晚期患者初诊时就伴有脑转移[3]。存在脑转移的NSCLC患者总生存期显著低于无脑转移患者，生活质量也更差。然而由于血脑屏障的存在，传统治疗很难有效控制颅内转移病灶，疗效有限。二代和三代ALK抑制剂针对脑转移人群的疗效有显著地提升，颅内ORR提升至46%~78%，其中基线存在颅内可测量病灶的颅内ORR达到64%~94%。二代和三代ALK抑制剂治疗脑转移人群的中位PFS在各项II/III期研究中显示出显著获益或一定的获益趋势，中位PFS最长可以超过两年。
二代和三代ALK抑制剂在治疗中枢神经系统转移的患者中显示出显著的疗效。上述研究并非几种ALK-TKI间的头对头研究，所以并不能够得出孰优孰劣的结论，关于ALK-TKI颅内疗效的优劣性仍有待进一步头对头研究来验证。
除了脑转移外，共突变也会影响靶向治疗的疗效，在ALK阳性患者中，约30%的患者伴随TP53共突变，可能会导致接受ALK-TKI的疗效差异，在一代、二代或三代ALK-TKI的治疗中，都可以观察到这种差异。接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者中，TP53突变的存在与较低的ORR和较短的PFS和OS相关[4，5]。III期研究ALEX，ALUR和II期研究BFAST结果显示，接受阿来替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者，其预后显著受TP53突变状态的影响[6，7]。无论是脑转移或是TP53共突变都是ALK-TKI疗效不佳的影响因素，而如何克服这一问题，目前尚无标准答案，还需进一步探索，选择优势人群进行精准治疗；另外一些研究正在探索ALK-TKI联合抗血管生成药物或化疗的联合治疗方案，期待更好的治疗模式为这类患者带来更好的疗效，更长的生存。
于起涛
广西医科大学附属肿瘤医院 主任医师、硕士研究生导师
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员
中华医学会肿瘤分会肺癌专家委员会 委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）非小细胞肺癌专委会 委员
囯家卫健委能力建设与继续教育中心肺癌专家组 专家
广西抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会 主任委员
广西抗癌协会肺癌专业委员会 副主任委员
广西抗癌协会肿瘤标志物专业委员会 副主任委员
广西抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会 副主任委员
广西医师协会肿瘤科医师分会 副主任委员
广西肺癌诊疗质控专家委员会 主任
于起涛教授：
ALK-TKIs作为一类针对ALK基因突变的靶向治疗药物，在ALK阳性NSCLC患者的治疗中展现出了巨大的潜力。依奉阿克为一款新型国产二代ALK-TKIs，基于III期临床研究取得的积极数据，在获得NMPA批准后依奉阿克成为我国第8款ALK-TKIs，丰富临床治疗选择，今后也将更加考验临床医生的排兵布阵思路和全程管理意识。随着研究的不断深入和药物的不断发展，ALK-TKIs的疗效和安全性将得到进一步提升。未来，ALK靶向治疗的应用场景也在不断前移， 包括局部晚期患者的巩固治疗，以及早期患者围手术期新辅助和辅助治疗，以期更早地为患者带来生存获益。也期待未来我们能携手不断拓展肺癌治疗边界，造福更多患者！
参考文献：
声明：本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。
