王振宁教授
【引用本文】王振宁. 胃癌新辅助治疗靶点的研究进展和发展方向[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(10):1090-1094.
新辅助治疗作为胃癌治疗的重要组成部分，以RESOLVE研究为代表的越来越多临床研究数据证实新辅助治疗缩小肿瘤、提高手术切除率和改善 病人生存的有效性及安全性。人表皮生长因子受体-2（HER2）、血管内皮生长因子及其受体、Claudin 18.2和程序性死亡受体-1及其配体等靶点的深入研究为病人带来了新的治疗选择，特别是HER2靶向药物和免疫检查点抑制剂在临床试验中展现出令人鼓舞的疗效，为改善病人生存和预后带来希望。然而，这一领域仍面临诸多问题，包括治疗有效性和安全性的验证、生物标记物的筛选、多靶点联合策略的优化以及治疗反应评估标准的制定等。未来胃癌新辅助治疗将强调多学科合作的重要性，更加注重个体化和精准化，优化治疗方案，进一步提高治疗效果和病人生活质量。
基金项目：国家科技重大专项（No.2023ZD0501500）；国家自然科学基金项目（No.U23A20457）
作者单位：中国医科大学附属第一医院胃肠肿瘤外科，辽宁沈阳 110001
E-mail：znwang@cmu.edu.cn
1 胃癌新辅助靶向治疗与免疫治疗现状
胃癌靶向治疗的临床应用已取得显著进展，目前已有多个针对于各个靶点及通路的靶向药物被批准用于不同阶段的治疗。针对HER2阳性胃癌，曲妥珠单抗联合化疗已经成为标准一线治疗方案，其显著延长了 病人的总生存期［5］。在此基础上，新型HER2靶向药物如德曲妥珠单抗（Deruxtecan）正在临床试验中展现出更强的抗肿瘤活性。DESTINY-Gastric02试验结果显示，德曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌或食管胃结合部癌病人中表现出41.8%的确认客观反应率，中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期为12.1个月，且安全性可耐受［6］。此外，针对其他新靶点如Claudin-18.2的单克隆抗体唑贝妥昔单抗（Zolbetuximab）也在晚期临床试验中展现出值得信赖的结果，为相关药物进行新辅助治疗提供了可能的方向。SPOTLIGHT研究结果表明，唑贝妥昔单抗联合mFOLFOX6治疗显著延缓了胃癌进展，其中位无进展生存期为10.6个月，同时显著降低了死亡风险（HR=0.75），尽管治疗相关不良事件发生率为87%，但未发现新的安全性问题［7］。这些靶向药物不仅可以单药使用，还可以与化疗、免疫治疗联合多线应用，探索更佳的治疗策略。 胃癌免疫治疗的主要方案包括免疫检查点抑制剂、细胞疗法和联合治疗策略。免疫检查点抑制剂如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）已在临床中广泛应用，其通过阻断程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）通路，解除T细胞的抑制状态［8］。PD-1/PD-L1是免疫检查点的一部分，PD-1阻断治疗，如使用帕博利珠单抗，已经在高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤中显示出疗效。这些肿瘤具有更多的突变，导致高水平的肿瘤新抗原和PD-L1阳性T细胞浸润。PD-L1的表达水平被用作预测免疫检查点抑制剂疗效的生物标记物。
ATTRACTION-5研究是一项针对亚洲病理学Ⅲ期胃癌或食管胃结合部腺癌病人的大型Ⅲ期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗用于术后辅助治疗的疗效和安全性。该研究纳入755例病人，随机分配接受纳武利尤单抗或安慰剂联合化疗。结果显示，主要终点无复发生存期差异无统计学意义（HR=0.90，P=0.44），3年无复发生存率分别为68.4%和65.3%。然而，在PD-L1表达≥1%的亚组中观察到显著获益（HR=0.33）［9］。
在新辅助治疗领域，尽管靶向与免疫药物的应用仍在临床研究阶段，但靶向治疗的研究正朝着多元化、精准化的方向快速发展。首先，新靶点的发现和验证仍是重点，如针对易导致胃癌腹膜转移机制之一的ESM1/c-MET和胃癌的发生、转移中的PI3K/AKT/mTOR等通路及其对应的抑制剂研究正方兴未艾［10-11］。其次，肿瘤微环境的研究日益受到重视，包括血管正常化策略、靶向肿瘤相关巨噬细胞等［12-13］。免疫检查点的研究也处于临床研究探索阶段，正朝着多个方向发展。首先，新型免疫检查点如T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）、淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）的抑制剂正在探索中，旨在克服现有治疗的局限性［14］。其次，双特异性抗体如MGD013（针对PD-1和LAG-3）的开发为增强抗肿瘤免疫反应提供了新思路［15］。此外，肿瘤疫苗和溶瘤病毒疗法也在积极研究中。
新辅助靶向和免疫联合治疗也在临床研究中展现了很大优势，这种组合可以同时作用于多个肿瘤生长和免疫逃逸机制，提高治疗的整体效果。联合治疗有望延缓或克服单一治疗中常见的耐药问题。通过同时抑制多个信号通路，可以减少肿瘤细胞通过替代途径逃逸的机会。而且，这种策略可能扩大受益人群。某些对单一治疗反应不佳的 病人可能从联合治疗中获益，从而提高整体治疗的成功率。
DRAGON Ⅳ研究是一项针对局部晚期可切除胃癌或食管胃结合部腺癌的随机Ⅲ期临床试验，旨在评估围手术期卡瑞利珠单抗联合利伏塞兰和化疗（SOXRC）与单独化疗（SOX）的疗效和安全性。研究纳入360例病人，按1∶1比例随机分配至两组，主要包括71.4%的胃癌和28.6%的食管胃结合部腺癌病人，66.7%为T4期，100%为N+。结果显示，SOXRC组在主要终点病理完全缓解（pCR）率方面显著优于SOX组（18.3% vs. 5.0%，P<0.0001），主要病理缓解（MPR）率（51.1% vs. 37.8%）和总病理完全缓解率（16.7% vs. 4.4%）也有明显提高。R0切除率在SOXRC组达98.7%，而SOX组为94.2%［16］。
在安全性方面，SOXRC组Ⅲ级治疗不良事件发生率较高（36.3% vs. 16.3%），但手术并发症发生率相近（27.7% vs. 30.1%）。这项研究结果证实了免疫治疗联合靶向治疗和化疗在围手术期治疗中的潜力，为改善局部晚期胃癌病人预后提供了新的思路。然而，研究的局限性包括尚未报告长期生存数据和生活质量评估，没有提供具体的无事件生存期、无病生存期或总生存期数据。这可能是因为随访时间不足，无法得出这些长期生存指标的结果。未来研究方向可能包括探索更优化的给药方案、评估长期生存获益、寻找预测治疗反应的生物标记物，以及在不同亚组病人中进一步验证该治疗策略的有效性和安全性。
2 胃癌新辅助治疗相关靶点研究进展
2.1 HER2 抗HER-2单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗是目前胃癌一线治疗的主要策略。多中心Ⅱ期HERFLOT研究探索了曲妥珠单抗联合DOF方案（多西他赛+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶）在HER-2阳性局部进展期胃癌围手术期治疗中的疗效，结果显示，4个周期曲妥珠单抗联合化疗后再行手术治疗，其pCR率可达>20% ［17］。这提示，抗HER-2治疗在新辅助领域可能是颇具前景的治疗模式。免疫检查点抑制剂与抗HER2治疗的联合应用也显示出显著效果。基于KEYNOTE-811研究的结果，《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2024版）》推荐帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX/PF方案用于PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1病人的一线治疗（1A类）。该方案能显著改善病人的中位无进展生存期和中位总生存期［18］。抗体-药物偶联物（ADCs）为HER2阳性晚期胃癌的治疗带来了里程碑式的重要突破。目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲内科肿瘤学会（ESMO）、美国临床肿瘤学会（ASCO）的胃癌诊疗指南均推荐德曲妥珠单抗作为二线优选治疗［19-20］。DESTINY-Gastric04研究结果将进一步奠定德曲妥珠单抗二线治疗地位，而DESTINY-Gastric03研究也在探索德曲妥珠单抗联合化疗和免疫治疗的一线治疗前景［21-22］。在我国，维迪西妥单抗（RC48）被推荐作为三线及以上HER2过表达胃癌标准治疗。其他ADCs药物如ARX788、SHR-A1811等也在积极探索中。
多学科综合治疗协作组（MDT）理念的应用对于HER2阳性晚期胃癌病人的管理至关重要［23］。通过合理排列各种抗HER2治疗药物，融合综合治疗理念，尽可能延长病人的生存时间，并使部分病人达到治愈的目标［24］。未来的研究方向主要集中在以下方面：深入探索HER2信号网络的复杂性，研究HER2表达的时空异质性，开发新一代HER2靶向药物，探索HER2靶向治疗与免疫治疗的协同机制，建立更好的临床前模型，研究HER2靶向治疗的心脏毒性机制，以及探索HER2在肿瘤干细胞维持和转移过程中的作用［25］。这些研究旨在优化治疗策略，克服耐药性，提高疗效和安全性，并为HER2阳性胃癌病人提供更多精准化的治疗机会。
2.2 血管内皮生长因子受体 针对血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）通路的药物主要包括单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。单克隆抗体如贝伐珠单抗通过直接结合VEGF-A，阻止其与受体的结合，从而抑制血管生成。雷莫芦单抗则特异性地靶向VEGFR-2，阻断下游信号传导。这些抗体不仅直接抑制血管生成，还可能通过改变肿瘤血管的结构和功能，增加化疗药物的递送效率［26］。小分子TKIs如索拉非尼、舒尼替尼等则通过竞争性结合VEGFR的ATP结合位点，抑制受体的自身磷酸化和下游信号激活。与单克隆抗体相比，TKIs通常具有多靶点抑制作用，可同时作用于多种激酶，故可提供更广谱的抗肿瘤效果。然而，这也可能带来更复杂的不良反应谱［27］。
MAGIC-B是一项正在进行的Ⅲ期临床试验，旨在评估贝伐珠单抗联合MAGIC方案（perioperative化疗）相比单独MAGIC方案在局部晚期或转移性可切除胃癌病人中的疗效。该试验随机入组约1200例病人，主要终点为无进展生存期，次要终点包括总生存期和客观缓解率（ORR）等。MAGIC方案包括手术前后4个周期的化疗，试验组在此基础上联合使用贝伐珠单抗［28］。目前，该试验正在积极招募病人，预计2024年完成最终数据分析，其有望为临床提供更有效的胃癌新辅助治疗策略。
VEGF/VEGFR通路的未来研究方向主要集中在以下方面：首先，深入探索耐药机制，特别是肿瘤微环境中血管内皮细胞、免疫细胞和肿瘤细胞的相互作用，以开发新的联合治疗策略。其次，利用单细胞测序等新技术，研究肿瘤血管的异质性及其对治疗反应的影响，为精准医疗提供新的思路。
2.3 Claudin 18.2蛋白 针对Claudin 18.2的单克隆抗体和免疫治疗等新型治疗手段正在临床试验中展现出潜力。在Ⅲ期SPOTLIGHT和GLOW试验中，与单独化疗相比，唑贝妥昔单抗联合标准化疗方案显著延长了病人的中位无进展生存期和中位总生存期。唑贝妥昔单抗已被证明可以改善先前未治疗的、高表达Claudin 18.2的进展期胃癌病人的总生存期和无进展生存期［29］。除了唑贝妥昔单抗，一些研究还探讨了其他针对Claudin 18.2的新型治疗手段，包括高亲和力单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞和ADCs。这些治疗手段在早期临床试验中展现出了对Claudin 18.2表达胃癌病人的潜在疗效。例如，CAR-T细胞疗法CT041在I期临床试验中显示出ORR 33.3%和中位无进展生存期130 d的积极结果［30］。
由此可见，针对Claudin 18.2的研究应侧重于几个方向。首先，深入研究其在正常组织和肿瘤中的表达调控机制，以明确其在肿瘤发生和发展中的具体作用。其次，开发更为精确的诊断和检测方法，以便早期发现和监测Claudin 18.2的异常表达。同时，优化现有的靶向治疗策略，减少副反应，提高治疗效果，特别是针对耐药性问题的解决方案。此外，探索Claudin 18.2在其他类型癌症中的作用和靶向治疗潜力，扩展其临床应用范围。
2.4 EB病毒诱导型胃癌 EB病毒是一种人类疱疹病毒，与包括胃腺癌在内的多种疾病有关。该亚型中PD-L1、PD-L2高表达，Janus激酶2（JAK2）基因扩增，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）催化亚单位α（PIK3CA）突变，为靶向治疗提供了潜在靶点［31］。EB病毒诱导型胃癌（EBVaGC）是癌症基因组图谱（TCGA）计划确定的胃癌的一个独特亚群，与丰富的CD8+ T细胞浸润和PD-L1和PD-L2表达增高有关，这可能使其更易受到PD-1阻断的影响［32］。
在KEYNOTE-012研究中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗作为单药治疗39例PD-L1阳性晚期胃癌病人，显示出良好的耐受性和22.2%的总有效率［33］。同时，KEYNOTE-059研究正在进行中，评估帕博利珠单抗单药与联合顺铂、5-氟尿嘧啶治疗PD-L1阳性胃癌病人的疗效和安全性，其中单个队列结果显示联合化疗具有良好的耐受性与EB病毒相关的JAK通路抑制剂已进入实体瘤研究，但目前尚未在胃癌中开展临床试验［34］。活化突变的PIK3CA作为一个有前景的治疗靶点，目前尚无直接靶向药物。PI3K通路下游mTOR和AKT是目前研究较热的靶点。在一项未经特定分子标记物筛选的胃癌病人的Ⅲ期研究中，口服mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）未能达到主要终点，但是在非亚裔组中观察到了有效趋势［35］。
EB病毒阳性胃癌病人可能是新辅助免疫治疗的一个潜在收益人群，但具体的治疗策略和效果仍需进一步研究。
3 存在的问题与挑战
3.1 治疗反应率及预测性生物标记物的局限性 尽管靶向治疗和免疫治疗在胃癌的新辅助治疗中展现出一定的潜力，治疗反应率仍然较低。例如，KEYNOTE-059研究中，帕博利珠单抗单药治疗晚期胃癌的ORR仅为15.5%。同时，缺乏可靠的预测性生物标记物进一步限制了精准治疗的实施。尽管PD-L1、MSI-H和EB病毒阳性状态被认为与更好的治疗反应相关，但其预测价值并不理想。例如，CheckMate 649研究结果显示，即使在PD-L1 CPS≥5的病人中，仍有相当比例的病人未能从免疫治疗中获益。这种情况表明，在新辅助治疗中，迫切需要开发更有效的生物标记物，以便更准确地筛选出可能受益的病人。耐药性是新辅助治疗中一个重要的挑战。在免疫治疗中，获得性耐药常导致疾病进展，例如KEYNOTE-062研究结果显示，帕博利珠单抗治疗组的生存曲线最终与化疗组趋于一致。这一现象反映了耐药性的出现。耐药机制的复杂性，包括肿瘤微环境的变化、免疫逃逸途径的激活等，给临床治疗带来了巨大困难。因此，深入研究耐药机制，识别关键的耐药因子，将有助于开发新的联合治疗策略，克服耐药性。
3.2 基础研究的不足 尽管在胃癌靶向治疗方面取得了显著进展，但相关的基础研究仍存在不足。例如，关于Claudin 18.2在正常组织中的低水平表达及其生理功能的研究仍不充分，这可能导致靶向治疗的非特异性副反应。在HER2靶向治疗中，耐药机制的复杂性，如HER2表达下调和旁路信号通路的激活，也为基础研究提出了新的挑战。此外，VEGF/VEGFR通路与肿瘤免疫微环境的相互作用机制尚未完全阐明，这为联合免疫治疗策略的优化带来了挑战。因此，迫切需要更多基础研究，以全面理解靶点的生物学特性和作用机制，从而为临床应用提供有力支持。肿瘤微环境的复杂性和异质性显著影响免疫治疗和靶向治疗的效果。在胃癌中，肿瘤相关间质细胞的浸润可能抑制T细胞的功能，导致免疫逃逸。此外，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞）可能进一步影响治疗效果。因此，理解肿瘤微环境如何影响治疗反应，并探索改良微环境的策略，是提升新辅助治疗效果的关键。
3.3 临床试验设计与数据不足 当前针对胃癌的新辅助治疗的临床试验设计常存在局限性。许多研究样本量小，缺乏多中心大规模临床试验的支持，结果的普遍性和可靠性受到限制。此外，现有的评估标准［如实体瘤疗效评价标准（RECIST）］可能不完全适用于新辅助治疗，特别是在免疫治疗中出现的假性进展现象。因此，制定适合新辅助治疗的评估标准，以更好地评估治疗反应和预后，是未来研究的重点。
综上所述，胃癌新辅助靶向治疗研究在近年来取得了显著进展。HER2、VEGF/VEGFR、Claudin 18.2和PD-1/PD-L1等靶点的深入研究为病人带来了新的治疗选择。特别是HER2靶向药物和免疫检查点抑制剂在临床试验中展现出令人鼓舞的疗效，为改善病人生存和预后带来希望。然而，这一领域仍面临诸多问题，包括治疗有效性和安全性的验证、生物标记物的筛选、多靶点联合策略的优化以及治疗反应评估标准的制定等。未来研究方向应聚焦于以下几个方面：首先，深化对肿瘤分子机制的理解，探索新的靶点和治疗策略。其次，开发更精准的生物标记物，实现个体化治疗。第三，优化多靶点联合治疗方案，提高疗效并降低毒性。最后，探索免疫治疗与其他治疗模式的协同效应。此外，大规模前瞻性临床试验的开展将为新辅助靶向治疗提供更多循证医学证据。随着研究的深入和技术的进步，靶点相关新辅助治疗有望在胃癌综合治疗中发挥越来越重要的作用。
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（2024-09-04收稿）
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