胡建昆教授
【引用本文】胡建昆，刘 凯. 局部进展期胃癌新辅助治疗的价值、问题及对策[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(10):1114-1120.
局部进展期胃癌新辅助治疗的
价值、问题及对策
胡建昆，刘 凯
中国实用外科杂志,2024,44(10):1114-1120
局部进展期胃癌（LAGC）的新辅助治疗已经成为一种常态化的治疗模式，且被欧美和我国的胃癌治疗指南所推荐。虽然新辅助治疗安全性、有效性和远期结果已被多项研究结果证实，但胃癌新辅助治疗在病例选择、化疗耐药、化疗方案优化、疗效评价体系及腹腔镜手术等方面存在诸多问题，加之新辅助治疗的疗效和远期预后预测缺少特异性的分子标记物，这些在一定程度上给LAGC新辅助治疗的应用带来困扰。尽管新辅助治疗面临许多争议，但大样本临床研究、新型药物研发、胃癌相关机制研究的深入开展和疗效评价体系的完善，有望推动新辅助治疗效果的进一步提升，其在LAGC个体化、精准化治疗的综合体系中的重要地位将进一步得到加强。
基金项目：四川大学华西医院学科卓越c1.3.5工程项目（No.ZYJC21006）
作者单位：四川大学华西医院普外科 胃癌中心 胃癌研究室，四川成都 610041
通信作者：胡建昆，E-mail：hujkwch@126.com
1 胃癌新辅助治疗的适应证
《美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）胃癌临床实践指南》明确规定，对于耐受性良好，且潜在可切除的临床分期为cT2~4N0~3M0期的病人，建议先行以FLOT方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）为主的新辅助化疗或放化疗［13］。《欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）胃癌临床实践指南》基于MAGIC和FNCLCC/FFCD研究结果，针对ⅠB期及以上的胃癌病人，推荐铂类和5-氟尿嘧啶联合用药方案［14］。《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》对新辅助治疗适应证进行明确规定，推荐cT3~4aN+M0期（cⅢ期）病人行包括 SOX（S-1+奥沙利铂）、XELOX（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂）、FOLFOX（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）、PF（5-氟尿嘧啶+顺铂）及 FLOT方案的新辅助治疗，而对于食管胃结合部癌放疗耐受者可加行新辅助放疗［肿瘤吸收剂量（DT）45.0~50.4 Gy］［15］。
2 胃癌新辅助治疗的临床价值
2.1 新辅助化疗 MAGIC研究是改变进展期胃癌和食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG）治疗模式的里程碑式研究。该研究结果证实，相较于直接行手术切除的病人，接受3个周期ECF方案（表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶）新辅助化疗能够显著提高5年总生存率（36% vs. 23%）［16］。随后，欧洲的FNCLCC/ FFCD研究结果亦证实了胃癌新辅助化疗的安全可行，术前给予3个周期以5-氟尿嘧啶+顺铂为主的新辅助化疗，术后5年总生存率显著增高（38% vs. 24%）［17］。此外，FLOT-AIO研究结果证实，新辅助化疗（3个周期的FLOT4方案）在提高病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率和5年总生存率方面具有明显优势［18］。2021年，我国RESOLVE研究结果再次证实SOX方案新辅助化疗相较于传统手术+术后辅助化疗可显著提高3年无疾病生存率，且新辅助化疗安全、可行。韩国的PRODIGY研究结果发现，术前给予3个周期的DOS方案（多西他赛+奥沙利铂+S-1）新辅助化疗在无进展生存率方面具有显著优势（3年：66.3% vs. 60.2%；5年：60.4% vs. 55.6%）。以上两个具有代表性的前瞻性临床研究均证实，在亚洲人群中，新辅助化疗可为LAGC病人带来生存获益，这也为胃癌新辅助化疗带来更高级别临床证据［19-20］。
随着越来越多的相关研究证实新辅助化疗在LAGC中的安全性、有效性，新辅助化疗+外科手术+术后辅助化疗已成为国内外胃癌治疗的共识，并普遍被外科和肿瘤科医师接受和开展。新辅助化疗的总体有效率可达>70%，可显著缩小胃癌原发灶体积，减少转移淋巴结数目，实现肿瘤降期；同时，有助于消除隐匿性转移，这无疑将提升LAGC的R0切除率，降低阴性探查的比例，提升疗效。由于病人术前接受化疗的耐受性相对较好，故在化疗耐受性和完成度方面优于术后化疗；众多研究结果表明，胃癌新辅助化疗并未增加术后并发症发生率，保障胃癌手术围手术期的安全性［19-20］。新辅助化疗还可进一步优化，而且可根据新辅助化疗的有效性和肿瘤退缩分级（tumor regression grades，TRG）调整、优化术后辅助化疗方案［17-20］。
2.2 新辅助免疫治疗 目前，免疫治疗联合化疗已逐渐成为晚期胃癌病人一线标准治疗方案。免疫治疗通过免疫检查点抑制剂（ICIs）激活免疫细胞的肿瘤杀伤能力而达到消灭肿瘤的作用。Checkmate-649研究结果证实，程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）联合化疗显著提高晚期或转移性胃癌（含AEG）病人的总生存率，尤其在PD-L1 联合阳性评分（combined positive score，CPS）≥5的病人中，明显高于单纯化疗组（3年总生存率：31% vs. 11%）［21］。纳武利尤单抗展示出显著的生存获益和持久的客观缓解时间，进一步巩固了免疫治疗联合化疗在晚期胃癌中的一线治疗地位。因此，2021年，纳武利尤单抗+化疗成为我国首个胃癌一线免疫治疗方法。2023年，我国ORIENT-16研究结果证实程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂信迪利单抗（Sintilimab）联合XELOX方案化疗安全、有效，且显著提高CPS≥5的转移性胃癌病人的总生存率［22］。针对免疫治疗前移可否给LAGC病人带来临床获益，多项研究也对新辅助免疫治疗在LAGC中应用的安全性、有效性进行探索。KEYNOTE-859研究结果证实PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合新辅助化疗相较于单纯新辅助化疗能够显著提高LAGC病人的总生存率［23］。同时，Ⅲ期临床试验MATTER-HORN也在入组中，新辅助化疗联合免疫治疗在LAGC围手术期中的有效性和生存获益需要更多大样本的临床研究证实。随着免疫治疗在胃癌中的广泛应用，新辅助放化疗联合免疫治疗在LAGC中的临床研究也在不断开展，Neo-PLANET研究是一项单臂、Ⅱ期临床研究，证实新辅助放化疗联合卡瑞丽珠单抗（Carrellizumab）治疗的pCR率为36.4%［24］。另一项SHARED研究证实新辅助放化疗联合信迪利单抗在晚期胃癌病人中的pCR率为42.1%，R0切除率为94.7%，整体治疗安全有效，耐受性可［25］。这两项研究初步证实治疗联合放化疗在胃癌病人中安全有效。
2.3 新辅助靶向治疗 针对以人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor，HER2）为代表的参与胃癌发生、发展关键靶点的靶向药物研发成为近年来研究的热点之一。常见靶向药物包括抗HER2受体靶向药物（曲妥珠单抗）、抗血管内皮生长因子（VEGF）受体靶向药物（阿帕替尼）、抗Claudin18.2受体药物（佐妥昔单抗）。2010年，ToGA研究结果显示，相较于单纯化疗，曲妥珠单抗联合化疗显著延长病人中位生存期（13.8个月vs. 11.1 个月）［26］；随后的两项研究结果进一步证实曲妥珠单抗联合化疗可以为HER2阳性胃癌病人带来生存获益［27-28］。上述研究为HER2阳性胃癌病人治疗带来希望，也使新辅助靶向治疗逐渐成为胃癌围手术期治疗的关键环节。一项Ⅱ期多中心临床试验HERFLOT研究结果证实，4个周期曲妥珠单抗联合DOF方案（多西他赛+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂）新辅助化疗使HER2阳性LAGC的病理缓解率达到21.4%，且并未增加化疗相关并发症，中位无疾病生存率为42.5%，3年总生存率为82.1%，揭示曲妥珠单抗在胃癌新辅助治疗中的良好前景［29］。日本JCOG1301C研究结果证实，胃癌新辅助化疗联合曲妥珠单抗安全可行，且可以提高化疗药物的抗肿瘤活性［30］。PETRARCA研究结果证实，FLOT方案新辅助化疗联合曲妥珠或帕托珠单抗显著提高了HER2阳性胃癌病人的pCR率（35% vs. 12%），而且阴性淋巴结的比例显著高于单纯化疗组（68% vs. 39%），进一步证实了新辅助靶向治疗的有效性和安全性［31］。此外，正在入组中的INNOVATION研究也值得期待。
针对抗血管生成药物在胃癌新辅助治疗的应用也有少量研究，阿帕替尼是首个被证实对晚期胃癌有效的小分子抗血管生成药物。阿帕替尼联合SOX方案新辅助化疗在LAGC治疗中整体［意向治疗（ITT）人群］病理缓解率为89.7%［32］。Tang等［33］开展的一项Ⅱ期临床研究结果同样证实了阿帕替尼联合XELOX方案在LAGC病人中的有效性和安全性。近期，一项阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗在胃癌新辅助化疗中应用的Ⅱ期临床研究结果显示，相较于单纯化疗，其在主要病理缓解（major pathological response，MPR）率方面具有一定优势（33.3% vs. 17.0%）［34］。虽然该研究初步证实阿帕替尼在新辅助靶向治疗中的安全性和有效性，但血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶向药物在胃癌新辅助治疗中的效果仍需要更多的大样本临床研究进一步证实。
以佐妥昔单抗为代表的Claudin18.2靶向药物为晚期胃癌的治疗带来希望，但其在LAGC新辅助治疗中的应用效果，尚缺少前瞻性临床对照试验证实［35］。
2.4 胃癌的新辅助放疗 新辅助放疗在LAGC中的应用研究开展较早。1998年，我国的一项研究结果显示，贲门癌病人接受新辅助放疗（40 Gy）较单纯手术组病人的根治性切除率显著增加（81.0% vs. 60.8%），10年总生存率分别为20.3%和13.3%［36］。该研究也开启了胃癌新辅助放疗的探索。新辅助放化疗主要针对AEG和（或）局部淋巴结显著增大的胃癌病人，以期通过放疗达到肿瘤缩小、提升根治性切除率的目的。荷兰的CROSS研究结果显示新辅助放化疗显著改善病人的中位生存期（49.4个月 vs. 24.0个月）［37］。该研究进一步巩固新辅助放化疗在LAGC治疗中的地位，但其主要的生存获益主要来源于对于放疗比较敏感的食管鳞癌。德国的POET研究结果显示出新辅助放化疗组有较好的pCR率，但是3年无疾病生存率差异无统计学意义［38］。基于上述研究结果，NCCN和ESMO指南认为，新辅助放疗并不能为AEG病人带来生存获益，亦不能改善LAGC病人预后［13-14］。因此，新辅助放疗在胃癌和AEG中的作用尚需后续临床研究进一步探索。近年来，有学者提出术前小剂量放疗可以达到化疗增敏提升新辅助化疗的效果，但是其远期治疗效果尚需进一步证实。
3 胃癌新辅助治疗的问题与争议
尽管在LAGC治疗中新辅助治疗已经被广泛接受并付诸于临床实践，且研究结果证实了其在安全性、有效性和改善预后中的积极作用，但胃癌新辅助治疗仍存在以下几个方面的问题和争议。 3.1 新辅助治疗的人群选择标准尚无定论 国际国内的胃癌相关指南中针对胃癌新辅助治疗的纳入标准不尽相同，前期来自于欧美的临床研究纳入对象几乎涵盖了ⅠB~ⅢC期胃癌病人，而日本、韩国由于早期胃癌检出率高，其指南和共识尚未将新辅助治疗作为LAGC的标准治疗方案，而在我国由于cT3~4N+M0期病人占比较高，CSCO胃癌诊疗指南将新辅助治疗纳入此类病人的推荐治疗方式。可见，由于东西方人群选择的标准存在差异，导致研究人群选择缺少特异性，成为影响新辅助治疗敏感性、耐受性和治疗效果的主要因素之一。LAGC病人新辅助治疗效果尚无特异性预测标记物，尽管前期基础研究对化疗敏感性标记物进行了探索和验证，但是尚未应用到临床实践，导致胃癌新辅助治疗的适宜病人选择缺少“金标准”，这是目前影响新辅助治疗效果的重要原因［39］。未来期待更高级别的临床研究探索如何进一步对LAGC进行新辅助治疗敏感人群筛选，进而制定更加精准的治疗方案。
3.2 新辅助治疗方案的选择存在争议 胃癌新辅助化疗药物选择较多，NCCN指南基于FLOT相关研究结果推荐FLOT作为新辅助化疗的首选方案［13］；而ESMO指南基于MAGIC和FNCLCC/FFCD研究结果，推荐铂类+5-氟尿嘧啶作为新辅助化疗的首选方案［14］。考虑到药代动力学、肿瘤生物学行为在不同人群中的差异，欧美方案很难在亚洲人群推广应用。我国的RESOLVE研究、韩国的PRODIGY研究结果均显示，以奥沙利铂联合S-1为主的新辅助化疗可以显著改善LAGC病人的预后。因此，CSCO指南推荐包括SOX、XELOX、FOLFOX等方案作为我国LAGC病人的首选新辅助化疗方案［15］。由于纳入标准和人群的差异，不同方案的优劣难以比较，研究结果的普适性并不强。胃癌新辅助免疫治疗以PD-1和PD-L1抑制剂为主，但由于CPS≥5的病人比例较低，且在新辅助治疗中的有效率整体不高，而且多数胃癌新辅助免疫治疗研究样本量小、随访时间短，其最终疗效及安全性仍有待进一步评价。另外，由于免疫治疗有一定的拖尾效应，较好的pCR和DFS能否最终转化为总体生存的最终获益尚有待观察。由于Her2阳性表达率不高，仅为20%~30%，且新辅助靶向治疗在改善远期预后方面的作用有待进一步证实［26］。因此，胃癌新辅助治疗的方案选择多根据现有临床研究进行，且随着新的临床证据出现可能不断改变，期待更多高级别的临床研究证据可以兼顾人群差异，覆盖更多的获益人群，逐渐形成较完善的新辅助治疗方案，进一步改善LAGC的治疗效果。
3.3 胃癌新辅助治疗的疗效评价体系尚不完善 目前，LAGC病人新辅助治疗后的疗效评价体系主要包括TRG的病理学评价、基于CT影像的实体瘤评价标准（RECIST）和分子标记物评价。TRG是新辅助后病理形态的评估，是最准确的常用评价体系，术后pCR的病人往往预后较好，但有研究发现TRG对LAGC新辅助治疗后总体生存的预测作用有限［41］。影像学的疗效评估是新辅助治疗效果的关键评价方法，是后续手术治疗方案制定的重要参考，RECIST是实体肿瘤新辅助疗效评价最常用的标准，但胃作为空腔器官，在肿瘤大小测定方面存在较多潜在影响因素，如胃壁皱缩、胃腔没有充分扩张等均可能影响测量结果［42］。由于肿瘤退缩，肿瘤及周围组织在化疗后纤维化、增生、水肿明显，也会对肿瘤大小、厚度以及淋巴结大小造成影响，降低评估的准确性［43］。对于新辅助治疗果效预测，目前缺少特异性的分子标记物，虽然有研究报道通过血清炎性免疫指标、靶基因检测等作为新辅助治疗的疗效标记物，但仍未能在临床广泛应用［44-45］。可见，胃癌新辅助治疗后的疗效评价缺少统一的标准，现有的评价体系的可重复性和对预后预测价值不佳，需要开展大样本标准化的临床试验，以进一步完善胃癌新辅助治疗评价体系。
3.4 胃癌新辅助治疗后腹腔镜手术的病例选择和安全性存在争议 新辅助治疗后的腹腔镜手术病例选择目前尚无统一标准，有研究认为，对于初诊伴有肿大融合淋巴结且直径≥3 cm的LAGC病人，虽然适合行新辅助治疗，但是腹腔镜手术在该部分病人中须谨慎应用，对于临床分期T4b的LAGC病人，因周围组织和邻近器官侵犯，势必增加腹腔镜手术难度，故对此类病人不建议行腹腔镜手术［46］。对于新辅助治疗进展、肿瘤和淋巴结退缩不明显的病人，同样须谨慎选择腹腔镜手术。虽然众多研究结果证实腹腔镜手术在新辅助治疗后病人的安全性和有效性，但国际、国内尚未形成统一的共识［47-49］。术中安全性是新辅助治疗后腹腔镜手术的核心问题，新辅助治疗后胃肠道、肿瘤及周围组织、退缩淋巴结周围组织发生水肿、纤维化、渗出显著增加，导致正常的解剖层面消失，增加了手术操作难度，术中出血和术后并发症的发生风险增高。另一方面，新辅助治疗使肿瘤退缩，导致原有的肿瘤边界无法清晰辨认，而手术切除范围需要根据治疗前的部位和临床分期决定，这对术中切缘的安全性带来挑战，充分的术前影像学评估辅以术中胃镜定位，可在一定程度上保障手术切缘的安全［50］。
综上所述，LAGC的新辅助治疗已经成为一种常态化的治疗模式，已被欧美、日韩和我国的胃癌治疗指南所推荐。虽然新辅助治疗安全性、有效性和远期的结果已被多项研究证实，但胃癌新辅助治疗在病例选择、化疗耐药、化疗方案优化、疗效评价体系及腹腔镜手术等方面存在诸多问题，加之新辅助治疗的疗效和远期预后缺少特异性的分子标记物，这些在一定程度上给LAGC的新辅助治疗效果和远期预后带来困扰。笔者相信，尽管新辅助治疗面临许多争议，但大样本临床研究、新型药物研发、胃癌相关机制研究的深入开展和疗效评价体系的完善，可推动新辅助治疗效果的进一步提升，其在LAGC个体化、精准化治疗的综合体系中的重要地位将进一步得到加强。
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（2024-09-13收稿）
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