通信作者：程树群教授
江 宇
【引用本文】江 宇，柳宗翰，程树群. 人工智能在肝癌领域应用研究进展[J]. 中国实用外科杂志,2022,42(12):1428-1431.
人工智能在肝癌领域应用研究进展
江 宇1，2，柳宗翰2，程树群1，2
中国实用外科杂志,2022,42(12):1428-1431
近年来人工智能（AI）技术发展迅速，其子领域深度学习已广泛应用于医学图像处理和临床肿瘤学分析。很多研究结果已经表明将人工智能与医学相结合能够为医生带来较好的辅助作用，可以很好地帮助医生更快更准确地诊断疾病。医学影像方面，AI能够分类出CT、MRI影像片中不同器官，并通过影像片判断肝脏肿瘤的良恶性、预测肝癌微血管侵犯（MVI）；数字病理方面，AI可以判断肝细胞癌的分化等级、诊断并分类MVI以及预测病人的术后生存率等。肝癌治疗方面，AI可以协助医生制定手术策略、为医生提供最适合病人的治疗方案，帮助医生做出治疗决策。
基金项目：国家自然基金重点项目（No.SHDC2020CR1004A，No.81730097，No.82072618，No.2022YFC2503700）
作者单位：1上海理工大学健康科学与工程学院，上海200093；2海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝外六科，上海200433
通信作者：程树群，E-mail：chengshuqun@aliyun.com
原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种常见的恶性肿瘤，其发病率在全球恶性肿瘤中居第六位，病死率居第三位［1］。由于肝癌的发病极为隐匿，发现时已基本为中晚期，致使临床医生在进行快速准确的诊断时存在极大的困难。
1 AI辅助影像学诊断
现阶段，基于AI的技术原理，在医学中较好应用的领域是影像学和病理学，其中医学影像的二维属性与数字化趋势是AI应用的最佳领域。肝癌的发病极为隐匿，而放射科医生通常需要花费大量的时间从CT或MRI扫描后获得的数千张影像中选出最相关的层面才能较为准确的进行诊断［8］，且在这过程中可能存在误诊情况，影响病人的长期生存预后。因此，肝癌的早期检测和诊断尤为重要，可以帮助医生选择靶区和需要向病人提供的辐射剂量。 AI通过类似统计学的方式将每例病人的影像数据与诊断结果进行联系，识别出阳性病人影像数据中不同于阴性病人的特征，这些特征通常很难被医生肉眼所捕捉，并进行多轮次的训练来完善模型参数。因此，完成训练后的AI模型具有一定的判别良恶性疾病的能力。在各类肿瘤疾病的诊断竞赛中，AI的表现堪称完美。目前已被广泛应用于乳腺、胃和肠道［9］等癌症的诊断，同时对于癌症病人的预后预测也有比较高的价值［10］。
CT图像自动分类过程中特征选择是其关键步骤。由于高分辨率和快速CT扫描仪的广泛应用，大量的图像数据可以直接用于深层神经网络，而无需从CT图像中明确提取特征。CNN可以通过多个卷积层及不同的卷积核从图像中准确提取复杂的特征并对图像进行分类。根据分类后的肝癌CT图像进行诊断有助于肿瘤学家选择合适的治疗类型。肝癌从肝脏扩散到肺部，然后扩散到骨骼，但扩散到其他捕获器官的可能性很小，结合这一点，有报道利用CNN将CT扫面出的大量影像片分成不同器官类别，并选择出最相关的肝脏影像片数据，帮助医生实现对肝癌病人的快速诊断和完成治疗决策［7］。
动态增强MRI为肝脏肿瘤的鉴别诊断提供了最全面的信息，但是医生的主观经验会对MRI的诊断结果产生影响，结合上深度学习技术可以提供一种新的诊断策略。Zhen等［11］利用基于CNN的模型，根据增强MR图像、未增强MR图像和临床数据对肝脏肿瘤进行分类，与三位资深放射医师的判别达到了一致的效果。模型通过深度神经网络挖掘非增强图像和临床数据中的诊断信息，能够提高将恶性肿瘤分为HCC、转移性肿瘤和其他原发性恶性肿瘤的性能，与病理学的一致性为91.9%。通过图像与临床数据相结合的方法建立预测模型，可以有效提高模型的各方面性能。
肝癌的微血管癌栓肉眼不可见，是影响病人术后复发的重要原因之一。由于传统的识别MVI的方法是基于术后切除标本的显微镜检查，但是对于病人最重要的治疗决策通常是在手术前就已经决定的。因此，不少研究者开始探索新的方法帮助医生术前评估MVI、确定HCC病人最合适的治疗策略。Jiang等［12］基于CT图像训练了三维神经网络（3D-CNN）模型，同时基于放射组学特征、放射学特征和临床变量设计了影像组学（XGBoost）模型作为对比。训练集中XGBoost模型和3D-CNN模型的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.952和0.980。验证集中XGBoost模型和3D-CNN模型的AUC分别为0.887和0.906。这两种模型在术前预测MVI功能方面都显示出了很高的有效性，深度学习模型要略微优于XGBoost模型。
与CT相比，MRI能够对病变进行多模态、多向评估，能够更好地描述软组织特征、原子信号强度和病变强化情况，提供更多肿瘤的解剖和功能信息［13］。据文献［14］报道，基于MRI图像和临床数据结合的术前预测MVI模型的AUC达到了0.931，预测准确率为0.886，同时以0.800的准确率区分MVI-1级和MVI-2级，在评估病人总体生存率（OS）不良和早期复发方面也具有潜在价值。
由于众多AI术前模型均无法保证百分百的预测准确率，因此，其主要还是作为一种辅助医生的工具，为医生在疾病诊断中提供参考。
2 病理切片的AI分析
在病理学领域中，将肝脏恶性肿瘤的病理切片通过全自动显微镜采集后转化为高分辨率的数字图像，然后将大量的肿瘤组织切片和正常组织的病理切片提供给AI进行学习。完成学习后的AI模型能够自动提取病变区域、判断疾病类型，帮助医生对疾病的分析更加准确，一些肉眼难以分辨的细节和特征纹理通过AI的处理进入到医生的视野中。很多研究表明，AI模型在肝癌病理学领域有着很高的可行性。 2.1 肝癌的分级 作为一种高病死率的HCC，HCC的病理分级对于肝癌的临床诊断、治疗和预后有着极其重要的意义，但是这项工作需要资深病理专家亲自完成，难度较高。面对每天不断产生的医学图像，人工分析是一个巨大的工作量。因此，实现HCC的客观自动分级，对有效降低病理医生工作量，转而提高工作效率具有重要的临床意义。在HCC的分级中，Edmondson and Steiner系统是最流行的肝癌分级系统，该系统根据组织学分化将HCC分成4个级别（Ⅰ~Ⅳ级）［15］。
Lin等［16］利用多光子显微镜和深度学习算法的融合理念，研究出一种新的计算机辅助诊断，帮助医生对HCC的分化进行分类。该模型对于HCC分化等级的分类有着＞90%的准确率，可以实现各种组织、疾病和其他相关分类问题的无标签、自动化方法，帮助医生高效评估HCC的分化等级。有学者提出了一种基于多重全连接CNN极限学习机的肝癌细胞核自动分级框架，该技术也显示出了在HCC的细胞核分级方面的优越性能［17］。但是这些模型均是建立在单中心的研究上，样本量较小，并且缺乏外部验证，在其他中心的可重复性还有待证实。
Chen等［18］将肝癌组织病理学的H&E图像用于训练对肝癌分类、基因突变预测的神经网络。该模型的性能能够接近拥有5年经验的病理专家，同时对CTNNB1、FMN2、TP53、zfx4基因的突变预测超过了病理专家。但是对于肝癌的分级，这个模型未达到令人满意的准确率和灵敏度，还需在此基础上进一步改进算法和扩大训练样本量来提高模型的精度。
在HCC组织病理学图像的分类上，研究者们所做的研究是使用特定大小的训练数据来获得测试结果，但是训练数据集的大小和深度学习模型精度之间的关系却几乎没有被讨论，在一些相关报道中显示深度学习模型的准确率和对其训练所使用的数据量呈正相关。对于高效的深度学习模型，在训练时需要带有标注的数据，但是带注释的数据是一种相对稀缺的资源，获取成本可能很高。因此，有学者分析了用于训练的肝脏组织病理学图像的数量与分类精度之间的关系，提出了一种基于逆幂律函数的估计模型，以评估为达到预期诊断准确性所需的标注训练图像最小数量［19］。该方法理论上能够有效降低人工标注数据的工作量以及获取成本，缩短模型训练的时间。但想要在此基础上提高准确性，仍需要扩增训练数据。
2.2 MVI的诊断及预后 《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015年版）》首次提出MVI的诊断标准，明确了MVI是病理学概念，具体是内皮细胞衬覆的血管腔内有癌细胞巢团，当脉管腔内出现悬浮癌细胞数目≥50个时，即可计为MVI［20］。
目前已经有研究开始建立在术后病理切片上，来对MVI做出诊断和分类以及探究MVI对预后的影响。Chen等［21］利用2000多片WSI训练神经网络用于预测MVI是否存在，在内部和外部两种测试集中，模型的AUC分别为0.904（95%CI 0.888~0.920）和0.871（95%CI 0.837~0.905）。但是该研究仅预测了MVI是否存在，并没有进一步对MVI做出自动分类和预后预测。
最近，MVI的面积被作为肝细胞癌病人已知独立危险因素的额外预后因素，根据MVI面积大小将其分为两组，更准确地预测了具有MVI的HCC病人的术后长期生存率，MVI的分期由病理学家单独完成，较大的面积也对应着较差的分期和HCC病人更晚期的转移［22］。
对于MVI的分期国际上尚未做出统一的规定，MVI的诊断在国家、地区、医院和个人之间也并不一致。因此，如何确定MVI的范围以及MVI应如何分期迫切需要一个国际共识。这也是AI技术在该领域所面临的一项重大挑战，需要研究者们进一步结合癌细胞数目、MVI面积等预后因素，开发出更加准确的AI模型，辅助医生工作。
3 AI辅助治疗及预后预测
由于AI自身的局限性，目前的技术水平还无法介入到复杂的外科手术中，其在治疗方面的主要方式是模拟并制定手术策略、提供治疗决策方案，帮助主治医生进行判断和选择。AI可以通过结合病理特征分析和病人病历来制定最佳治疗方案和预测术后生存周期、复发率等。吴兆平等［23］提出的一种基于CT的3D slicer AI建模技术，能够辅助肝癌病人完成腹腔镜肝切除术。对照组基于CT二维成像制定手术策略，行腹腔镜肝切除手术。基于3D建模的手术有助于减少病人的手术时间、手术出血量与并发症情况。 严律南等［24］开发的AI肝癌临床决策支持系统能够帮助医生选择对病人更好的治疗方法。临床医生只需将肝癌病人的临床检验数据、影像学数据等输入AI肝癌系统，经该系统计算后可立即给出治疗方案，同时输出包括病人的生存周期、复发率、复发周期等预测值的AI报告。开发人员将所收集的病人病理资料纳入该系统进行了验证。报告显示，手术切除准确率为95.2%，消融准确率为88.9%，介入准确率为94.1%，肝移植准确率为75.0%。验证结果表明该系统具有着不错的功能性和可用性。
在AI的分类技术基础上，石涵宇等［25］报告了一种基于AI原发性肝癌治疗方案的决策方法，该模型通过数据处理肝癌病人病例特征，不同肝癌病人生理指标的细微差别特点通过梯度提升树的方法进行自动总结，构建出基于不同病例治疗方案的分类模型，再通过医学明确诊断指征，得到最终校正后的分析结果。
预后方面，肝癌病人的预后会受到肿瘤的分期，自身的身体状况和所使用的治疗方法等多重因素的影响。总体上，处于早期的肝癌病人由于可以接受如切除术或肝移植术等根治性手术，表现出的预后相对较好，5年生存率达40%～70%，而晚期肝癌病人的生存时间往往只有半年到一年半。Shi等［26］在最近的研究中探索了基于深度学习的肝癌病理图像预后指标，提出了一种弱监督深度学习框架来分析肝癌，并从病理切片图像中探索新的预后表现。该研究表明弱监督深度学习是一种有效且省力的预测病人临床预后的方法，值得进一步研究和广泛应用。Saillard等［27］利用深度学习在HCC切除术后的组织学切片上进行病人生存率的预测。作者使用了两种基于全片数字化组织学切片的深度学习算法来建立预测手术切除肝癌病人生存的模型，算法比传统的临床、生物学和病理特征更准确地预测生存率。
尽管肝癌的诊断和治疗取得了进步，但高复发率仍然是其治愈的主要障碍，肝癌病人的复发率较高，手术切除后5年肿瘤复发转移发生率高达40%～70%。因此，降低肝癌病人的复发率，提高病人治疗后的长期生存率尤为重要。AI在该领域的发展任重而道远。
4 结语
AI与医学专家最主要的区别是AI这项技术本身就是依靠着人类专家所积累的经验和专业知识进行大量的训练，并且机器的“精力”是无限的，取决于计算机系统的硬件配置，同时它还可以存储大量的数据，帮助操作人员迅速处理并筛选出最有价值的信息，这是AI的最大优势。 在这个医疗大数据时代，AI技术为医学的进步带来了帮助，它可以成为医生的一种高效率辅助工具。但是目前的AI在复杂的外科手术领域的发展较为缓慢，并且由于术后病理的临床样本较少，导致AI在肝癌分级方面的发展也不是很出色。对于肝癌MVI的术前预测和分期，利用深度学习技术开发出精确的算法模型，是未来AI在肝癌领域的重要研究方向之一。
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（2022-08-09收稿 2022-09-20修回）
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