通信作者：刘天舒教授
王静远医生
【引用本文】王静远，刘天舒. 双免治疗及抗体药物偶联物在晚期胃癌治疗中应用进展[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(10):1179-1185.
由于存在免疫逃逸，免疫检查点抑制剂（ICIs）单药治疗生存获益有限，促使组合疗法的出现。双重阻断免疫疗法在抗肿瘤作用机制上存在互补，但同时也增加了治疗相关不良反应的发生风险。双特异性抗体（bsAbs）在一定程度上实现了疗效与安全性的平衡。但双重ICIs组合疗法和bsAbs均有其局限性。双重ICIs组合疗法中的固定药物配对以及bsAbs中的固定抗体价态对其剂量、疗效和适应证施加了诸多限制。免疫相关不良反应和医疗成本的增加，以及治疗方案的选择，仍是需要长期探索的领域。另一方面，抗体药物偶联物（ADC）的出现给胃癌靶向治疗带来了革命性的变化。除高特异性的靶标结合特点，ADC类药物特有的“旁观者效应”使其在靶点低表达类人群中依然有效，扩大其应用人群范围。然而，抗原水平下调、缺失、突变导致ADC无法结合到靶点，内化通路产生缺陷或细胞膜上与运输相关的蛋白减少、溶酶体的蛋白水解和酸化功能损坏导致ADC无法分解，或者溶酶体膜表面的运输蛋白变少导致效应分子无法被运送到细胞质，可能影响ADC类药物的抗肿瘤疗效。如何实现ADC类药物耐药逆转依然是今后研究方向之一。
基金项目：国家自然科学基金青年项目（No.82202892）
作者单位：复旦大学附属中山医院肿瘤内科 肿瘤防治中心，上海 200032
通信作者：刘天舒，E-mail：liu.tianshu@zs-hospital.sh.cn
1 双免治疗在胃癌中的应用
1.1 抗PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗联合
1.1.1 作用机制 CTLA-4和PD-1在不同阶段的免疫调控中发挥作用。PD-1主要在免疫应答阶段调节外周组织效应T细胞；而CTLA-4主要在淋巴结中发挥作用，在T细胞初始激活后的早期阶段表达，进而在免疫反应的早期阶段抑制T细胞的活化［6］。CTLA-4在调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）中组成性表达，参与外周免疫耐受调节［7］。此外，CTLA-4抗体可以通过增加T细胞多样性与克隆、重塑T细胞受体（T cell receptor，TCR）库，诱导机体长期免疫记忆功能，发挥持久性抗肿瘤生长作用［8-10］。因此，同时靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1信号通路在机制上存在互补，二者联合可以增加T细胞增殖，促进干扰素γ和颗粒酶B等细胞因子的释放，抑制Treg功能，增强抗肿瘤免疫［11］。
1.1.2 临床应用 PD-1抗体纳武利尤单抗（Nivolumab，NIVO）联合CTLA-4抗体伊匹木单抗（Ipilimumab，IPI）治疗最早于2016年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于黑色素瘤治疗。关于该组合用于胃癌治疗的多项临床试验也正在进行中，但结果不一。Checkmate 032研究探索了NIVO联合或不联合IPI在晚期胃癌二线及以上治疗的疗效。该研究共分为3个队列，分别为NIVO 3 mg/kg、NIVO 1 mg/kg联合IPI 3 mg/kg（NIVO1+IPI3）以及NIVO 3 mg/kg联合IPI 1 mg/kg（NIVO3+IPI1）。尽管NIVO1+IPI3组的客观缓解率（overall response rate，ORR）最高；NIVO1+IPI3 vs. NIVO3+IPI1 vs. NIVO3：24% vs. 8% vs. 12%），但其中位总生存期（overall survival，OS）与NIVO单药组相似（6.9个月 vs. 6.2个月）。可能原因之一是PD-L1阳性与高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）人群比例在NIVO组较高。同时，≥Ⅲ级治疗相关不良反应（treatment-related adverse events，TRAEs）在NIVO1+IPI3队列中也为最高［12］。Checkmate 649研究基于Checkmate032研究的结果，继续选择了NIVO1+IPI3剂量组，探索其对比化疗在晚期胃癌一线治疗中有效性和安全性。尽管该研究显示双免治疗组对比化疗组在生存获益上未显示明显差异（OS：11.7个月 vs. 11.8个月），但在中位缓解持续时间（duration of response，DoR）上具有显著优势（13.8个月 vs. 6.8个月）［13］。疗效标记物分析发现，Treg细胞比例高、趋化因子增高、成纤维细胞和内皮细胞比例低，均与双免疫治疗更长久的生存相关［14］。这些结果提示，双免联合治疗可能延缓胃癌获得性耐药，但化疗在晚期胃癌治疗中的地位仍不容忽视。Ⅱ期临床试验DURIGAST将双免治疗引入胃癌二线化疗（FOLFIRI方案）中，但该试验亦未能达到4个月无进展生存率的主要终点（57.8% vs. 44.7%），但双免组1年内疾病控制率（disease control rate，DCR）显著提高（15.2% vs. 4.3%）［15］。AIO MOONLIGHT研究在一线化疗中引入双免治疗，并同时探讨化疗与双免联合或序贯时机问题。该研究结果显示，FOLFOX同时联合NIVO+IPI对比FOLFOX诱导后序贯NIVO+IPI显著提高了6个月无进展生存率（60% vs. 30%，P=0.0261），但≥Ⅲ级TRAEs发生率也显著增高（70.0% vs. 43.3%）［16］。因此，对于双免联合用药的剂量组合、使用时机及疗程仍需进一步探讨。
1.1.3 靶向PD-1/CTLA4通路BsAbs 既往研究结果显示，IPI为IgG1单克隆抗体，其Fc端可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）诱导Treg细胞凋亡、介导巨噬细胞释放促进腺苷、IL-6、IL-8和IL-10等炎症因子，参与免疫抑制和免疫不良反应的发生。因此，靶向PD-1与CTLA-4双特异性抗体AK104在Fc端引入氨基酸点突变以降低效应子功能，在保证抗原结合与内吞能力的基础上，消除了ADCC等介导的炎症因子的分泌，从而防止杀伤性免疫细胞的消耗［17］。一线治疗中，COMPASSION-15研究中期分析结果显示，AK104联合化疗相较于单纯化疗组ORR提高16.3%（65.2% vs. 48.9%），中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）延长1.7个月（7.0个月 vs. 5.3个月），中位OS延长4.2个月（15个月 vs. 10.8个月）；并在预设的所有PD-L1联合阳性评分（CPS）分层中均展示出一致的获益。此外，AK104联合靶向VEGFR2单克隆抗体AK109和紫杉醇对比AK109联合紫杉醇二线治疗免疫化疗失败的晚期胃癌的Ⅰb/Ⅱ期临床试验结果初步显示，与对照组相比，AK104联合AK109与紫杉醇显著提高了病人的ORR（48.0% vs. 39.3%）、中位PFS（6.8个月 vs. 5.5个月）和中位OS（12.9个月 vs. 8.9个月），同时未观察到难以控制的不良反应［18］。
1.1.4 抗PD-1/PD-L1单抗和抗CTLA4单抗联合在特殊人群中的探索
1.1.4.1 MSI-H型胃癌 双免治疗在特殊人群中的探索也值得进一步研究。MSI-H由于其高突变负荷、“热”肿瘤免疫微环境的特征，是抗PD-1/PD-L1抗体治疗中较为明确的泛肿瘤疗效标记物。Checkmate649研究中亚组分析结果发现，在MSI-H病人中，NIVO联合IPI组较单纯化疗组显著改善病人ORR（70% vs. 57%）和OS（未达到 vs. 10个月），死亡风险下降72%［4］。但该研究因出现严重不良反应而中止后续入组。NO LIMIT研究的初步结果显示，NIVO联合低剂量IPI在晚期MSI-H胃癌一线治疗的ORR为62.1%，其中3例（10%）病人达完全缓解，DCR为79.3%，中位PFS为13.8个月。该研究还发现，与中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）高组相比，NLR低组的ORR（71.4% vs. 53.3%）、DCR（92.9% vs. 66.7%）、6个月和12个月无进展生存率和总生存率均有获益趋势（6个月无进展生存率：92% vs. 57%；12个月无进展生存率：80% vs. 57%，P=0.85；6个月总生存率：100% vs. 79%；12个月总生存率：100% vs. 58%，P=0.051）［19］。
1.1.4.2 针对HER2靶点的双特异性抗体 KEYNOTE-811研究结果显示，在CPS≥1的病人中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组与曲妥珠单抗+化疗组相比，ORR提高22.7%，PFS延长3.6个月，促使美国FDA批准帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗用于CPS≥1的HER2阳性晚期胃癌的一线治疗，首次将抗PD-1/PD-L1治疗引入到此类病人的一线治疗中［13］。后续研究进一步探讨了靶向HER2双特异性抗体KN026联合PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046一线治疗HER2阳性转移性胃癌（KN026-203）的疗效与安全性［20］。该组合方式一线治疗的ORR高达77.8%，DCR为92.6%，提示靶免结合去化疗模式在HER2阳性晚期胃癌中治疗的可能性。因此，双免治疗在精准人群的筛选仍有很大的探索空间。
1.2 PD-1联合淋巴细胞活化基因-3抗体治疗 淋巴细胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）主要表达于活化的 T淋巴细胞中。LAG-3与配体主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocompatibility complex Ⅱ，MHC Ⅱ）类分子结合抑制细胞毒颗粒的产生及T细胞增殖，同时促进T细胞分化为Treg，促进肿瘤免疫逃逸发生［21］。此外，LAG-3还可以与其他配体结合，例如肝脏和淋巴结窦状内皮细胞C型凝集素、纤维蛋白原样蛋白1和半乳糖凝集素-3，这些配体可以存在于不同类型的细胞上，如树突细胞、单核细胞、间质细胞、肝细胞和癌细胞。这些配体与LAG-3的相互作用也抑制T细胞的功能。在胃癌中，血清中可溶性LAG3表达水平显著高于健康人群，且与肿瘤分期、分化程度呈显著正相关［22］。此外，胃癌肿瘤组织LAG3表达在EB病毒（EBV）阳性与MLH1缺陷胃癌中高度富集［23］。这为同时靶向PD-1/PD-L1通路和LAG-3提供有力的理论基础。
RELATIVITY-060是一项探讨使用NIVO和瑞拉利单抗（Relatlimab）联合化疗一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。结果显示，相对于NIVO联合化疗，双免联合化疗组在LAG-3表达≥1%胃癌人群中未能提高ORR（48% vs. 61%）、中位PFS（7.0个月 vs. 8.3个月）及中位OS（13.5个月 vs. 16个月）［24］。但亚组分析发现，在LAG-3表达≥5%病人中，双免治疗组中位PFS有延长趋势（13.1个月 vs. 6.9个月），中位OS在两组中均未达到。2023年，ASCO年会报道了抗LAG-3单抗（IBI110）联合信迪利单抗治疗一线晚期HER2阴性胃癌的疗效和安全性Ⅰb期研究结果［25］。在该项研究中，联合治疗方式的ORR为88.2%，PFS为12.9个月，但样本量仅为17例，需扩大人群进一步验证。动态单细胞组学测序发现，PD-1/PD-L1单抗耐药的EB病毒阳性相关胃癌病人较敏感病人，肿瘤浸润CD8+T细胞高表达LAG3，并逐渐进入终末耗竭状态［26］。并发现在2例PD-1单抗耐药病人中使用LAG3抗体可有效抑制肿瘤的生长。
1.3 PD-1联合抗T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域抗体治疗 抗T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domain，TIGIT）作为一种共抑制受体，广泛表达于T细胞、NK细胞和Tregs。CD226通过与CD155结合，促进T细胞的存活、归巢、增殖和分化。TIGIT一方面与CD226竞争性结合CD155，通过招募含有Src同源结构域的肌醇-5’-磷酸酶（Src Homology 2 Domain-Containing Inositol 5’-Phosphatase，SHIP）抑制PI3K、MAPK和NF-κB通路，导致T细胞、NK细胞的耗竭和抑制干扰素-γ分泌；另一方面阻止CD226的同二聚化直接干扰其共刺激功能。此外，TIGIT可以促进初始T细胞分化为Tregs并上调Foxp3表达，发挥免疫抑制功能。Sathe等［27］发现在胃癌中使用TIGIT拮抗剂可增加TCR信号传导，激活细胞毒性CD8 T细胞、T滤泡辅助样细胞和树突状细胞，减少Tregs细胞抑制性表型，同时也增加了PD-L1表达。同时，阻断PD-1/PD-L1信号通路可使CD8+T细胞上的TIGIT表达显著增加［28］。因此，联合PD-1/PD-L1抗体与TIGIT抗体在抗肿瘤治疗中具有重要价值。
2023年，ASCO年会报道了AdvanTIG-105研究初步结果。该研究是一项Ⅰ/Ⅰb期开放标签研究旨在评估抗TIGIT单克隆抗体［欧司珀利单抗（Ociperlimab）］联合抗PD-1抗体［替雷利珠（Tislelizumab）］在Ⅳ期胃癌中的安全性和疗效。在59例胃癌病人中，ORR为57.6%，中位DoR为8.6个月，中位PFS为7.3个月［29］。该会议同期公布了EDGE-Gastric Ⅱ期临床试验A1队列初步结果。该队列旨在探讨TIGIT单克隆抗体Domvanalimab、PD-1抑制剂Zimberelimab联合化疗治疗晚期胃癌一线治疗的疗效与安全性。在意向性分析人群中ORR为59%；中位PFS未达到；6个月的无进展生存率为77%。在PD-L1肿瘤区域阳性评分（tumor area positivity score，TAP）≥ 5%的病人中该组合ORR进一步提升至80%，其中1例病人获得完全缓解；6个月无进展生存率为93%，显著优于TAP<5%组（ORR：46%，6个月无进展生存率：66%）［30］。该项研究结果进一步推动了该组合对比NIVO联合化疗的Ⅲ期试验STAR-221的开展，结果值得期待。
2 ADC在胃癌中的应用
尽管ToGA研究确立了曲妥珠单抗一线治疗晚期HER2阳性胃癌的基石地位，但其在跨线治疗中并未显示出明显优势。直至DESTINY-Gastric01研究的成功，使抗HER2 ADC类药物DS-8201获批用于晚期HER2阳性胃癌的治疗，打破了胃癌抗HER2治疗的瓶颈，同时也加速了其他靶点（如Claudin18.2、TROP2）的ADC药物在胃癌中的探索。 2.1 HER2靶向ADC类药物
2.1.1 恩美曲妥珠单抗 恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine，T-DM1）是一种由曲妥珠单抗和微管蛋白抑制剂emtansine通过硫醚连接子连接而成，是全球首个获批单药治疗实体瘤的ADC。然而，在多中心Ⅱ/Ⅲ期临床研究GATSBY中，对于一线治疗失败后的HER2阳性转移性胃癌病人，与紫杉醇比较，T-DM1均未改善病人的PFS（2.7个月 vs. 2.9个月，P=0.31）和OS（7.9个月 vs. 8.6个月，P=0.86）［31］。其失败的原因可能为，胃癌中HER2表达具有较高异质性，转移灶和原发灶HER2表达存在差异；探索性分析发现，HER2表达和扩增水平的升高与TDM1疗效呈显著正相关［32］。此外，T-DM1的连接子不可裂解，故不会产生旁观者效应。
2.1.2 DS-8201 DS-8201是由曲妥珠单抗和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）共价连接组成。与TDM-1不同，DS-8201连接子具有可切割性，可以通过旁观者效应杀伤包括HER2低表达肿瘤细胞在内的邻近肿瘤细胞；其药物-抗体比（drug-antibody ratio，DAR）也有显著提高（8倍 vs. 3.5倍）［33］。因此，即使在HER2低表达的肿瘤细胞中，DS-8201也保留着较强的抗肿瘤作用。DS8201-A-J101是一项探索DS-8201治疗晚期实体肿瘤病人的Ⅰ期研究。该项研究纳入44例晚期HER2阳性胃癌病人，ORR为43.2%［34］。由此开展了DESTINY系列研究。多中心、Ⅱ期研究DESTINY-Gastric01旨在评估使用DS-8201对比化疗（紫杉醇或伊立替康）三线及以上治疗曲妥珠单抗治疗进展后HER2阳性胃癌病人的疗效与安全性。DS-8201组的ORR（51% vs. 14%，P<0.001）、PFS（5.6个月 vs. 3.5个月）和OS（12.5个月 vs. 8.4个月，P=0.01）显著优于化疗组［35］。基于该研究，DS-8201成为首个被美国FDA批准用于治疗接受过至少2种方案的HER2阳性晚期胃癌病人的ADC类药物。探索性队列同步纳入HER2低表达人群［免疫组化（IHC）2+/原位杂交（ISH）-，IHC 1+］。在IHC2+/ISH-病人中，DS-8201的ORR达26.3%，中位OS达7.8个月，中位PFS达4.4个月，DCR达89.5%；在IHC1+人群中同样获益，显示出DS-8201在HER2低表达人群的极大抗肿瘤潜质。该项研究进一步促使研究者重新审视HER2阳性在HER2 ADC类药物中的定义，扩大以DS-8201为代表的抗HER2 ADC类药物在HER2低表达人群中的应用范围。后续DESTINY-Gastric02（中位OS 8.1个月，中位PFS 5.5个月）和DESTINY-Gastric06（中位OS 10.2个月、中位PFS 5.7个月）研究分别在西方人群和中国人群中观察到DS-8201一致性的生存获益。同时，DESTINY-Gastric02研究中经过倾向性评分匹配比较发现，相对于雷莫西尤联合紫杉醇标准方案，DS-8201治疗组OS显著延长5.4个月（11.6个月 vs. 6.2个月，P<0.0001）［36］。基于此，DS-8201已被NCCN、ESMO、ASCO指南推荐作为晚期胃癌二线治疗的标准方案。后续DESTINY-Gastric04研究将进一步头对头比较DS-8201单药与目前标准二线治疗方案（雷莫西尤单抗联合紫杉醇）在HER2阳性晚期胃癌病人的疗效与安全性。DESTINY-Gastric03研究将同期评估单药或联合方案（化靶、化靶免、以及靶免去化疗模式）一线治疗HER2阳性晚期胃癌病人的疗效与安全性。
2.1.3 RC48 RC48为我国自主研发的ADC类药物［37］。与DS-8201不同点主要表现为以下4点：（1）RC-48采用了一种新型的经过优化筛选的HER2单抗—迪妥昔单抗。相较于曲妥珠单抗，其对HER2靶点具有更好的亲和力和内吞作用，且有潜力抑制HER2表达的肿瘤细胞生长。（2）在连接子方面，RC48选择可裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接子，其在血浆中保持稳定，并在特定的肿瘤细胞环境中有效释放药物成分。（3）在偶联方式方面，采用随机半胱氨酸偶联，比赖氨酸更均匀。（4）在细胞毒药物选择方面，选择分子量较小的微管蛋白抑制剂（MMAE），不仅能有效的杀伤靶细胞，同时能穿过细胞膜进入邻近细胞，发挥旁观者效应。RC48-C008研究是针对既往经过二线以上的HER2过表达（IHC2+ 或 3+）晚期胃癌有效性和安全性的单臂、开放、多中心II期临床研究［38］。该项研究结果与既往二线治疗数据相近，ORR为24.8%，中位PFS为 4.1个月，中位OS为 7.9个月，中位DoR为24.8个月。尽管生存获益略差于Destiny-Gastric01研究的疗效，但其中位DoR延长近6倍，促使中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准RC48用于治疗局部晚期或转移性胃癌。目前，对比RC48与紫杉醇三线治疗晚期胃癌的Ⅲ期确认性研究（C007，NCT04714190）正在进行，其结果值得期待。
2.1.4 ARX788 ARX788采用非天然氨基酸定点偶联技术在HER2抗体的两个重链特定位置添加人工合成的氨基酸，确保每个抗体能够稳定地携带两个小分子药物，使DAR保持较为恒定的2∶1，从而降低了载药脱靶及其潜在毒性，进一步增强了治疗的安全性［39］。临床前研究模型显示，ARX788对TDM1耐药的胃癌仍具有显著的抗肿瘤活性［39］。一项多中心、剂量扩展Ⅰ期研究结果显示，ARX788在HER2阳性晚期胃癌中ORR为37.9%，中位PFS和中位OS分别为4.1、10.7个月［40］。仅有13.3%的病人发生了Ⅲ级TRAEs，显著低于DS-8201和RC48。ARX788于2021年1月被FDA授予胃癌孤儿药资格，用于HER2阳性胃癌或胃食管交界癌病人的二线治疗。关于ARX7888在晚期HER2阳性胃癌的Ⅱ/Ⅲ期临床试验（ACE-Gastric-02）正在开展。
2.2 Claudin18.2靶向ADC类药物 Claudin 18.2 属于上皮紧密连接蛋白的跨膜家族。正常情况下，Claudin 18.2特异性表达在分化的胃黏膜上皮细胞。当组织发生癌变时，肿瘤细胞因紧密连接破坏而使得Claudin 18.2抗原表位暴露，成为特定的靶点。自SPOTLIGHT和GLOW全球Ⅲ期临床研究显示，Claudin18.2单克隆抗体Zobetuximab显著改善Claudin18.2阳性、HER2阴性晚期不可切除胃癌病人一线PFS和OS［41-42］。同时，靶向Claudin18.2 ADC类药物的研发也紧跟其后。一项关于评估重组抗人CLDN18.2单克隆抗体-依喜替康偶联药物IBI343在晚期实体瘤病人中的安全性、耐受性和初步有效性的开放标签、多中心Ⅰ期研究结果显示，IBI343在Claudin18.2高表达（≥75%肿瘤细胞中Claudin18.2 IHC≥2+）胃癌病人6 mg/kg剂量组中ORR和DCR分别为36.7%和93.3%；8 mg/Kg剂量组中ORR和DCR分别为47.1%和88.2%［43］。IBI343是全球首款进入Ⅲ期临床试验阶段的Claudin18.2 ADC类药物。同类药物CMG901和LM-302也随后进入Ⅲ期临床。
2.3 滋养层细胞表面抗原2靶向ADC类药物 滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop2）与肿瘤异质化、肿瘤淋巴结转移及肿瘤大小密切相关，明显缩短病人PFS，并与不良预后相关［44-45］。2024年，美国癌症研究协会（AACR）年会上全球首报了胃癌领域Trop2 ADC相关数据，即芦康沙妥珠单抗用于既往接受过至少一线的含铂类药物化疗的晚期胃腺癌病人Ⅱ期拓展研究（KL264-01 研究），结果显示，芦康沙妥珠单抗ORR和DCR分别为22%和80.5%，中位DoR为 7.5 个月。在≥三线治疗病人亚组分析中，中位随访时间达14.6个月，中位PFS为3.7个月，中位OS为7.6个月，12个月总生存率为32.6%［46］。
2.4 ADC类药物与PD-1联合的作用机制及临床应用 Lwata等［47］发现DS-8201能够促进DC和CD8+ T细胞浸润至肿瘤组织内，上调肿瘤细胞PD-L1和MHCⅠ类表达及树突状细胞表达CD86。体内外研究也发现，T-DM1和RC-48均能促进T细胞增殖与浸润、Th1细胞极化、免疫抑制性分子（如PD-L1和TIM-3）表达等［48-50］。这为靶向HER2 ADC类药物联合抗PD-1/PD-L1治疗提供了理论基础。在既往接受过治疗的HER2阳性（IHC≥1+）晚期胃癌Ⅰ期临床试验中，RC-48联合PD-1单抗特瑞普利单抗的ORR为43%，PFS为6.2个月，中位OS为16.8个月［51］。其中HER2阳性和低表达队列中均观察到临床获益，ORR分别为56%和46%，PFS分别为7.8、5.1个月，OS分别为未达到和14个月。与RC48单药应用的历史数据相比，均有明显提升。其余多项关于该药物组合方式在胃癌中的临床试验（包括Destiny gastric03等）正在进行中。
综上所述，免疫逃逸是多因素、多阶段发展的过程。因此，ICIs单药治疗生存获益有限，促使组合疗法的出现成为增强抗肿瘤疗效和提高生存结果的新方向。双重阻断免疫疗法在抗肿瘤作用机制上存在互补，实现“1+1＞2”的疗效突破，但同时也增加了TRAEs的发生风险。BsAbs的引入在一定程度上解决了这一挑战，实现了疗效与安全性的平衡。然而，双重ICIs组合疗法和BsAbs均有其局限性。双重ICIs组合疗法中的固定药物配对和BsAbs中的固定抗体价态对其剂量、疗效和适应证施加了诸多限制。免疫相关不良反应和医疗成本的增加，以及治疗方案的选择，包括剂量、时间和顺序，仍是需要长期探索的领域。此外，目前耐药机制的研究多集中于免疫单药，对于双免耐药的研究仍然缺乏。初步研究结果显示，MSI-H是双重ICIs组合疗法的疗效标记物，但关于BsAbs治疗相关生物标记物的研究仍然有限，仍需更多探讨。
ADC类药物的出现给胃癌靶向治疗带来了革命性的变化。除高特异性的靶标结合特点，ADC类药物特有的“旁观者效应”使其在靶点低表达类人群中依然有效，扩大其应用人群范围。然而，抗原水平下调、缺失、突变导致ADC无法结合到靶点、内化通路产生缺陷或细胞膜上与运输相关的蛋白减少、溶酶体的蛋白水解和酸化功能损坏导致ADC无法分解或者溶酶体膜表面的运输蛋白变少导致效应分子无法被运送到细胞质可能影响ADC类药物的抗肿瘤疗效。如何实现ADC类药物耐药逆转依然是今后研究方向之一。此外，优化链接策略以增强药物稳定性和位点特异性偶联，减少药物的脱靶效应和毒副作用也是临床实践中需要进一步关注的问题之一。
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（2024-09-10收稿）
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