朱甲明教授
【引用本文】朱甲明，孙景旭，王 鑫，等. 食管胃结合部腺癌围手术期综合治疗进展[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(10):1186-1191.
食管胃结合部腺癌围手术期综合治疗进展
朱甲明，孙景旭，王 鑫，郭彭涛，那 迪
中国实用外科杂志,2024,44(10):1186-1191
围手术期综合治疗在食管胃结合部腺癌（AEG）领域的应用仍处于探索阶段。新辅助放化疗可以在一定程度上提高病理缓解率和手术切除率，但与新辅助化疗相比其生存优势可能并不显著。免疫治疗在AEG新辅助治疗中的作用，主要体现在提高病理缓解率，但对于生存的作用尚无更好的表现。进一步挖掘靶向治疗新靶点，探索靶向治疗的耐药机制，筛选获益人群是未来研究的重点方向。在手术方面，对于AEG和部分胃上部癌，目前采取较多的仍是全胃切除术；对于早期和部分进展期AEG病人，选择近端胃切除术可以保留部分胃的结构和功能，但消化道重建方式的选择和应用效果仍存在较大争议。基于现有的研究证据，尚不能推荐AEG病人常规应用免疫治疗联合化疗作为术后辅助治疗方案，期待更多大样本高质量临床研究证明。
基金项目：国家自然科学基金项目（No.82373110，No.82102686）
作者单位：中国医科大学附属第一医院胃肠肿瘤外科 胃肠肿瘤精准诊疗教育部重点实验室，辽宁沈阳 110001
通信作者：朱甲明，E-mail：zhujiaming75@sina.com
1 术前治疗
新辅助治疗在进展期AEG病人中展现出显著的优势，其能够提高R0切除率，增加肿瘤术前降期的可能性，有效清除潜在的转移肿瘤细胞，从而显著降低病人术后的复发转移率，并最终延长病人的生存期［4-5］。这为AEG的综合治疗策略提供了新的视角和强有力的支持。然而，值得注意的是，AEG的生物学特性和流行病学特征与食管腺癌和胃非贲门腺癌存在明显差异，但既往的大量研究往往忽视了这些差异，将AEG与食管癌或胃癌一概而论，共同进行研究和分析。其研究结果无法准确反映AEG的独特性，进而导致治疗方案的制定缺乏针对性和有效性，其治疗效果和生存获益是否能够得到保证，仍值得深入探讨。 1.1 新辅助化疗 在AEG新辅助化疗的研究领域，英国的MAGIC研究与法国的FNLCC/FFCD研究无疑做出了里程碑式的贡献，不仅为胃癌新辅助治疗效果的确认提供了充分的证据，也间接支持了AEG病人从新辅助化疗中获益的可能性［4-5］。MAGIC研究纳入了包含一定比例AEG病人的样本群体，通过对比单纯手术组与手术+围手术期化疗组的疗效，明确了围手术期化疗在提高R0切除率、总生存率及无疾病生存率方面的显著优势。尽管术后化疗的完成率受到一定挑战，但整体化疗方案的耐受性良好，进一步证实了新辅助化疗在AEG治疗中的可行性和有效性。随后，FNLCC/FFCD研究（多中心）则更加聚焦于AEG这一特定群体，其纳入了更高比例的AEG病人，使得研究结果对于AEG的治疗具有更高的参考价值。该研究同样证实围手术期化疗在提高R0切除率、降低疾病复发风险及改善总生存率和5年生存率方面的积极作用。值得注意的是，该研究还强调了对新辅助治疗方案耐受且疾病无进展病人的术后化疗延续，进一步细化了新辅助化疗的实施策略。此外，英国的MRC OEO2研究虽然主要聚焦于食管癌病人，但其同样纳入了高比例的AEG病人，使其研究结果对于AEG的治疗同样具有指导意义。该研究结果显示，术前化疗能够显著提高R0+R1切除率，并延长中位生存时间、提高5年生存率，进一步支持了新辅助化疗在AEG治疗中的价值。综上所述，上述3项研究不仅为新辅助化疗用于AEG治疗的安全性和有效性提供了强有力的循证医学证据，也为后续研究的深入开展奠定了坚实的基础。
德国的FLOT4研究为进展期胃腺癌和AEG的围手术期治疗带来了革命性的进展。该研究对比FLOT三联方案（多西他赛+奥沙利铂+亚叶酸+氟尿嘧啶）与ECF/ECX三联方案（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶或卡培他滨），在716例可切除的胃腺癌和AEG病人中，证实了FLOT方案在病理完全缓解（pCR）率、毒性反应控制及总生存期方面的显著优势。FLOT组不仅实现了更高的pCR率（16% vs. 8%），而且毒性反应发生率更低。尽管两组在严重不良事件的发生率上相近，但FLOT方案在整体安全性上的表现更出色。更重要的是，FLOT组病人的总生存期显著延长，这一结果无疑为进展期AEG围手术期化疗的推广应用提供了强有力的证据［6-7］。FLOT4研究的结论迅速得到了国际权威指南的认可，包括美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）以及中国临床肿瘤学会（CSCO）的胃癌诊疗指南，均将围手术期化疗作为进展期AEG病人的重要治疗推荐，并特别指出了以紫杉醇为基础的三联方案（如FLOT方案）的治疗优势。这一转变不仅体现了医学界对AEG疾病特性和治疗需求认识的深化，也标志着胃癌及AEG围手术期治疗策略的进一步优化。
韩国的PRODIGY研究与我国的MATCH研究共同为亚洲地区局部进展期胃腺癌和AEG病人的治疗策略提供了重要的循证医学证据。PRODIGY研究通过对比CSC组［新辅助化疗（DOS方案）+手术+辅助化疗（S-1）］与SC组［手术+辅助化疗（S-1）］的疗效，明确展示了以紫杉醇为基础的新辅助方案在亚洲人群中的显著优势［8］。DOS方案的应用不仅延长了病人的总生存期、无病生存期和无进展生存期，还进一步巩固了其在亚洲局部进展期胃癌及AEG病人治疗中的地位。这一研究结果为DOS方案作为标准治疗方案之一提供了强有力的支持。同时，我国的MATCH研究也得出了相似的结论。通过对比围手术期应用DOS方案与SOX方案的疗效，发现DOS方案在主要病理缓解率（MPR）和无进展生存期方面均表现出明显的优势［9］。这一发现不仅验证了DOS方案在亚洲人群中的有效性，还进一步强调了其在提高治疗效果、延长病人生存时间方面的潜力。
RESOLVE研究作为我国针对进展期胃腺癌和AEG的一项重要临床试验，其结果不仅为SOX二联方案在AEG新辅助治疗中的应用提供了证据，也为我国AEG围手术期治疗标准的制定提供了宝贵的参考依据。该研究通过对比手术+辅助化疗SOX组、手术+辅助化疗CapOx组、手术+围手术期SOX组的疗效，结果发现，手术+围手术期SOX组在R0切除率和3年无疾病生存率方面均表现出最佳效果，且未增加术后并发症发生风险及死亡风险。这一发现不仅验证了SOX方案在AEG围手术期治疗中的有效性，还进一步强调了新辅助治疗在改善病人预后方面的重要作用［10］。在2023年ESMO年会上，RESOLVE研究公布的5年生存结果更加令人振奋。与CapOx组相比，围手术期SOX组的5年总生存率和无疾病生存率均显著提高，死亡风险下降>20%。这一长期随访数据进一步巩固了SOX方案在AEG治疗中的地位，也为临床医生在选择治疗方案时提供了更加充分的依据。然而，尽管RESOLVE研究取得了显著成果，但在AEG新辅助化疗的指征、方案、化疗周期数、剂量等方面仍需进一步开展高质量的前瞻性临床研究予以深入确立。随着对AEG生物学特性和流行病学特征的认识加深，以及新药物、新技术的不断涌现，有理由相信，AEG的综合治疗策略将更加完善。
1.2 新辅助放化疗 对于新辅助放疗在AEG治疗中的应用，我国学者于1998年即已开始了探索研究，结果显示，与单纯手术组相比，新辅助放疗可以显著提高手术切除率，降低手术相关死亡率和并发症发生率，改善远期生存［11］。但由于缺乏更多的大型临床研究结果和相关指南等推荐，我国AEG治疗中仅单独行新辅助放疗并不普遍，常与化疗联合进行。在众多相关研究中，来自荷兰的CROSS研究为AEG新辅助放化疗的安全性和有效性提供了有力的证据。该研究共纳入363例局部进展期食管癌或AEG病人（AEG约占27%），随机分为术前放化疗组与单纯手术组。术前放化疗方案包括TP（紫杉醇+卡铂）单周方案+同步放疗（41.4 Gy/23 次）。研究结果显示，接受新辅助放化疗的病人R0切除率更高，总生存率和pCR率增加，相关死亡风险下降，且在长达10年的随访期间生存收益仍然显著［12-13］。该研究结果为AEG新辅助放化疗中存在的争议问题提供了确凿的证据，具有里程碑的意义。尽管如此，由于新辅助放化疗在AEG中的高质量临床研究较少，在各权威指南中关于围手术期放化疗的推荐强度仍然不高，期待未来更多高质量研究结果的出现。
鉴于新辅助放化疗在AEG中的作用与新辅助化疗相似，也有研究比较了二者的疗效，其中包括POET、NeoRes、Neo-AEGIS研究等［14-15］。POET研究比较了Siewert Ⅰ~Ⅲ型AEG病人接受新辅助放化疗与新辅助化疗的疗效。该研究的长期结果显示，尽管两组间总生存期差异无统计学意义，但新辅助放化疗组的病人3、5年总生存率明显高于新辅助化疗组（3年：46.7% vs. 26.1%；5年：39.5% vs. 24.4%），展现了一定的生存优势［14］。NeoRes研究纳入180例食管癌和AEG病人，随机接受新辅助放化疗和新辅助化疗（化疗采用CF方案，放疗为40 Gy/20次）。该研究结果显示，与新辅助化疗相比，联合放疗提高了R0切除率和pCR率，但总生存率差异无统计学意义［15］。Neo-AEGIS研究探讨新辅助放化疗CROSS方案与当时最优新辅助化疗方案在食管癌和AEG中的疗效差异，共纳入377例病人，随机分为新辅助放化疗组（CROSS方案）和新辅助化疗组（早期为MAGIC方案，后期为FLOT方案）。尽管该研究因新型冠状病毒感染疫情而提前结束，且新辅助化疗方案较为复杂，但其结果显示，与新辅助化疗相比，新辅助放化疗组病人的pCR率、MPR率和R0切除率具有显著优势，而手术相关死亡率、并发症发生率以及远期生存率差异均没有统计学意义［16］。另外，近期的一项Meta分析结果提示，与单纯手术相比，新辅助放化疗与新辅助化疗对于AEG病人生存期均有延长效果，而两者间差异没有统计学意义［17］。此外，正在进行的ESOPEC研究于2024年ASCO年会公布的近期结果显示，对于局部晚期食管腺癌和AEG病人，围手术期化疗（FLOT方案）与新辅助放化疗（CROSS方案）相比其总生存期展现出了较大的优势，期待其最终结果的发布。
综上所述，对于部分进展期AEG病人，新辅助放化疗可以在一定程度上提高病理缓解（PR）率和手术切除率，但与新辅助化疗相比其生存优势可能并不显著，加之部分研究结果显示新辅助放化疗后在院期间病死率有所增加，而且新辅助放化疗的方案也并未规范统一，因而仍然需要开展更多的相关高质量临床研究［14］。
1.3 新辅助免疫治疗 近年来，免疫治疗在胃癌、食管癌、AEG等消化道恶性肿瘤的晚期一线治疗中已展现出了卓越的疗效，成为了标准的一线治疗方案［18］。新辅助免疫治疗与单纯新辅助放化疗相比，可以更好地诱导免疫记忆的形成，有助于清除根治手术后存在的微小残留病灶或微转移。但其在围手术期的应用是否可以使病人实际受益仍存在争议。DANTE研究旨在评估程序性死亡配体1（PD-L1）抗体阿替利珠单抗（Atezolizumab，ATZ）联合FLOT方案用于可切除食管胃腺癌病人围手术期治疗的效果［19］。该研究共纳入295例，随机分为A组（围手术期FLOT方案联合ATZ）和B组（仅围手术期FLOT方案）。其结果显示，A组在肿瘤降期方面优于B组，组织病理学完全消退（pCR或TRG1a）率更高，两组的R0切除率均较高，但差异无统计学意义。该研究证实了将ATZ加入围手术期FLOT方案的安全性和可行性，并展现了其在术后分期和组织病理学消退中的优势。MATTERHORN研究旨在评价抗PD-L1抗体度伐利尤单抗（Durvalumab）联合围手术期FLOT化疗+手术+单独度伐利尤单抗辅助治疗的效果［20］。该项目共计划纳入900例胃癌和AEG病人，随机分入A组（度伐利尤单抗联合围手术期FLOT化疗+度伐利尤单抗辅助治疗）和B组（围手术期FLOT化疗）。目前该研究仍在进行中，从其近期发布的结果来看，与B组相比，A组pCR率显著提升（约12%）。KEYNOTE-585研究探索帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合化疗在局部进展期胃癌或AEG病人中的抗肿瘤作用［21］。共纳入804例胃癌和AEG病人，随机分配至不同围手术期治疗方案组：帕博利珠单抗联合顺铂、单纯顺铂、帕博利珠单抗联合FLOT方案、单纯FLOT方案。其已公布的研究结果显示，帕博利珠单抗在pCR方面优于对照组，中位无病生存期较对照组延长，但差异无统计学意义（44.4个月 vs. 25.3个月，P=0.0178）。提示尽管新辅助和辅助帕博利珠单抗治疗提高了pCR率，但对于进展期胃癌或AEG病人，并不能显著延长无病生存期。上述研究展现出了免疫治疗在AEG新辅助治疗中的作用，主要体现在PR率的提高，但对于生存的作用尚无更好的表现。相信未来发布最终结果后，有助于评估PR与无病生存期或总生存期获益之间的关系，以更好地指导进展期AEG的围手术期治疗方案制定。
1.4 新辅助靶向治疗 ToGA研究是首个将靶向药物曲妥珠单抗（Trastuzumab）应用于转移性HER2阳性胃癌的大型Ⅲ期临床研究，其结果显示，曲妥珠单抗联合化疗的效果优于单纯化疗，给胃癌的精准治疗带来了希望。其他前瞻性随机对照临床研究进一步探索了抗HER2靶向治疗在晚期HER2阳性胃癌一、二线治疗的效果，但均未取得阳性结果。而在围手术期的应用中，结果仍然不尽如人意。AIO EGA 研究小组开展的一项Ⅱ期随机试验旨在探讨FLOT方案化疗联合曲妥珠单抗或帕妥珠单抗（Pertuzumab）用于HER2阳性进展期AEG病人的围手术期治疗的效果。在围手术期FLOT方案基础上加用曲妥珠单抗或帕妥珠单抗可显著提高pCR率和淋巴结阴性率，但在生存方面没有明显获益［22］。
此外，AIO-GOIM研究评估血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）抑制剂雷莫芦单抗（Ramucirumab）联合FLOT方案对进展期AEG的围手术期治疗的效果。该研究将病人随机分为A组（单纯FLOT方案）和B组（FLOT方案联合雷莫芦单抗新辅助治疗+雷莫芦单抗单药辅助治疗）。结果显示，两组间pCR或病理部分缓解（pSR）率差异无统计学意义，联合用药组的R0切除率显著提高，中位无病生存期和总生存期差异均无统计学意义。同时，雷莫芦单抗治疗组在经胸切除和吻合的Siewert Ⅰ型病人中严重术后并发症的风险增加［23］。上述结果均提示，进一步挖掘靶向治疗新靶点，探索靶向治疗耐药的机制，筛选靶向治疗获益特定人群是未来研究的重点方向。
2 手术治疗
AEG的外科治疗以Siewert分型为指导，其中SiewertⅠ型可选择经胸入路，Siewert Ⅲ型可选择经腹膈肌食管裂孔入路（TH入路），而Siewert Ⅱ型的手术入路仍然存在争议。目前，Siewert Ⅱ型病人根据肿瘤侵犯高度和医生手术技巧，可选择经胸腹联合或完全经腹的方式进行手术。经胸腹联合手术一方面可以更好的完成淋巴结清扫，同时可以保证上下切缘充分，且手术操作空间更大，可行性较高。但也存在出血量较多、手术时间长、创伤较大等问题［24］。完全经腹腔手术一般是通过TH入路进行，在保证下纵隔淋巴结清扫的同时完成消化道重建，创伤较小，并发症发生率较低，更加安全可靠，但整体手术难度较大［25-27］。此外，另一个研究热点问题是AEG手术消化道重建方式的选择。目前，对于AEG和部分胃上部癌，一般仍较多选择全胃切除术，其优点在于可彻底清扫远端胃周淋巴结，术后严重反流的发生率较低，但全胃切除术后病人营养状态较差，可能出现吻合口漏等血运相关并发症。对于早期和部分进展期AEG病人，选择近端胃切除术可以保留部分胃的结构和功能，并且随着一系列抗反流术式的出现，逐渐被广大胃肠外科医师所接受［28-31］。目前，有关近端胃切除术消化道重建方式的优缺点及应用效果仍存在较大争议，未来需要更多大型临床研究为其提供循证医学证据。
3 术后辅助治疗
随着新辅助治疗的更新与推广，术后辅助治疗在AEG围手术期治疗中的作用已逐渐减弱。尽管如此，病人接受手术后病理检查结果显示pT3/4期或淋巴结阳性或R1切除时，为延长其术后生存时间，应行辅助治疗［32-34］。此外，新辅助放化疗后手术病人复发的风险仍然较高，特别是病理未完全缓解的病人（占70%～75%），其中位总生存期劣于pCR者，而淋巴结阳性病人的预后更差，需要给予辅助治疗改善预后。 CLASSIC研究旨在探讨卡培他滨联合奥沙利铂对pStage Ⅱ/Ⅲ期胃癌或AEG的辅助治疗效果。结果提示，在辅助化疗组中，3年无疾病生存率为74%，而仅接受手术组为59%［35-36］。在ACTS-GC研究中，与仅接受手术相比，术后辅助S-1治疗组5年总生存率明显提高（72% vs. 61%）［37］。JACCRO GC-07研究将接受D2根治术的pStage Ⅲ期胃癌病人随机分组，分别接受S-1联合多西他赛或S-1单药治疗。该研究结果显示，联合化疗组的3年无复发生存率显著提高（66% vs. 50%）［38-39］。除辅助化疗外，INT-0116研究报道了AEG病人术后接受辅助放化疗较单纯手术可显著延长总生存期［40］。尽管存在AEG病人样本量较小、D2根治术比例较低等问题，上述研究仍然为AEG手术辅助治疗的应用提供了重要的循证医学证据。
近年来，免疫治疗联合辅助治疗在AEG中的疗效是临床研究的热点。CheckMate 577 研究将接受新辅助放化疗并有病理残留的食管癌或AEG术后病人按2∶1随机分配接受纳武利尤单抗或安慰剂。结果显示，纳武利尤单抗治疗组病人的中位无病生存期较安慰剂组显著延长（22.4个月 vs. 11.0个月）［41］。但该研究的AEG亚组分析结果显示，纳武利尤单抗治疗组与安慰剂组相比预后优势并不显著。ATTRACTION-5研究旨在评估pⅢ期胃癌或AEG病人术后接受纳武利尤单抗联合化疗的安全性和有效性。共入组755例行D2或扩大胃癌根治术病人，随机分配至纳武利尤单抗联合化疗（N+C）组或安慰剂加化疗（P+C）组。结果显示，两组3年无复发生存率差异无统计学意义（68.4% vs. 65.3%）［42］。鉴于上述研究结果，尚不能推荐AEG病人常规应用免疫治疗联合化疗作为术后辅助治疗方案，期待更多大样本高质量临床研究提供更多的结果。
综上所述，围手术期治疗的发展提高了AEG的治疗效果，而免疫治疗策略的出现，为病人的生存前景带来了新的希望。既往开展的研究不仅推动了AEG手术流程的标准化，还伴随着手术技术的革新，显著提升了手术操作的安全性与成功率。鉴于全球范围内AEG发病率持续增高的严峻形势，构建基于高质量证据的、全球统一的围手术期综合治疗策略显得尤为迫切。尽管当前仍面临诸多争议之处，但蓬勃开展的临床研究正逐步揭开AEG治疗的新篇章，预示着未来将有更多坚实可靠的循证医学证据出现，助力改善AEG病人预后。在此背景下，未来的研究应更加聚焦于AEG的特异性，深入挖掘并验证针对AEG病人的个性化、精准化治疗策略。这不仅能进一步提升AEG的治疗效果，延长生存，改善生活质量，更为AEG的综合治疗模式奠定了更加坚实的理论基础与实践框架。
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（2024-09-10收稿）
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