通信作者：臧潞教授
马君俊教授
【引用本文】马君俊，李树春，臧 潞. 胃癌腹膜转移伴腹腔积液的治疗策略[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(10):1120-1125.
胃癌腹膜转移发病率高且预后差，多数病人中位生存时间<1年。目前，腹膜转移的诊断主要依靠影像学检查，但隐匿性腹膜转移的诊断仍具有挑战性，腹腔镜探查不仅能够直观地观察转移性病灶，同时能够进行组织学和脱落细胞学检测，故应作为胃癌腹膜转移诊断的常规手段。胃癌腹膜转移的治疗是目前研究的热点，由于存在血浆-腹膜屏障，故单纯的全身系统治疗对胃癌腹膜转移的疗效有限。近年来各种腹腔内局部治疗的方式愈发受到重视，其中以新辅助化疗联合腹腔内常温化疗为代表的治疗方式有助于部分伴有中等量腹腔积液的胃癌腹膜转移病人改善症状、转化为可切除状态，最终延长预后。针对不同严重程度的胃癌腹膜转移，选择合理的治疗手段及时机，仍是今后研究的重点。
基金项目：国家自然科学基金面上项目（No.82372933）；中央高校基本科研业务费专项基金资助（No. YG2023ZD03）
作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院普通外科 上海市微创外科临床医学中心，上海 200025
通信作者：臧潞，E-mail：zanglu@yeah.net
1 胃癌腹膜转移的诊断
1.1 影像学检查 影像学检查是常见的胃癌腹膜转移的检查手段，其中增强CT因在评估原发灶大小、形态、浸润深度或淋巴结及血行转移灶中的高敏感度而被广泛应用，但对微小的腹膜转移病灶检出能力较差［4］。此外，CT对腹腔积液诊断的敏感度亦较高，在无其他基础疾病的情况下，腹腔积液是胃癌腹膜转移病人常见临床症状之一，腹腔积液量>50 mL常提示存在腹膜转移［5］。PET-CT作为一种非侵入式的检查方法，也常被用于评估腹膜转移的情况。一项共纳入112例胃癌病人的回顾性研究发现，CT和PET-CT对胃癌腹膜转移的检查敏感度分别为76.5%和35.3% （P=0.037），特异度分别为91.6%和98.9%（P=0.035）［6］。上述研究结果提示，PET-CT不易识别微小的腹膜转移病灶，但是由于PET-CT能够明确病灶对氟代脱氧葡萄糖（FDG）摄取情况，有助于提高诊断的准确率。此外，还有研究结果发现，不同显影剂对胃癌腹膜转移的检测能力亦有差异［7-8］。虽然PET-CT在胃癌腹膜转移检测的准确率更高，但由于其高昂的价格及低敏感度，目前尚未常规用于胃癌腹膜转移诊断。
近年来，得益于影像组学和人工智能技术的进步，有学者提出了应用深度学习技术，从CT图像中提取特征，用于无创性地诊断胃癌腹膜转移。Jiang等［9］通过对2000例胃癌病人的CT数据进行分析，开发出PMetNet模型用于识别隐匿性的胃癌腹膜转移，该模型在验证集的受试者工作特征曲线（ROC）下面积（AUC）均>0.92，对胃癌腹膜转移识别的特异度在两个验证集中分别为92.9%、98.2%。Dong等［10］分别对胃癌原发灶和腹膜区域提取影像组学特征，结合Lauren分型构建的预测模型同样可有效预测腹膜转移的发生。上述研究结果有望进一步提高胃癌腹膜转移的诊断效率。
1.2 腹腔镜探查和脱落细胞学检测 由于影像学及其他检查方法发现胃癌腹膜转移的准确率有限，发生腹膜转移后病人的后续治疗方案和预后也将随之改变。腹腔镜探查能够直视下评估胃癌的可切除性、对可疑病灶进行组织活检，同时通过收集腹腔灌洗液进行脱落细胞学检查，有助于发现腹腔内的隐匿转移［11］。日本《胃癌治疗指南》推荐在需要接受新辅助治疗的进展期胃癌病人，特别是存在胃癌腹膜转移高危因素的人群，优先考虑行腹腔镜探查［12］。结合既往文献总结行腹腔镜探查或细胞学检测的适应证包括：术前CT检查分期为cT3～4N+/0M0期、皮革胃、Bormann Ⅲ/Ⅳ型、低分化癌等［13-14］。一项Meta分析结果表明，腹腔镜探查在发现胃癌腹膜转移中的敏感度为84.6%（95%CI 0.747-0.918），特异度为100.0%（95%CI 0.977-1.000）［15］。同时在探查过程中一旦明确存在腹膜转移性病灶，可对腹膜转移的严重程度和肿瘤播散范围进行更详细的评估，计算腹膜转移指数（peritoneal carcinomatosis index，PCI），指导后续治疗。为了全面无遗漏地完成腹腔镜下对腹膜转移情况的探查，胡建昆等［16］提出了胃癌腹腔镜探查的“华西四步法”，该方法有助于外科医师全面评估胃癌腹膜转移情况，实现胃癌精准临床分期。
2 胃癌腹膜转移的综合治疗
2.1 胃癌腹膜转移的治疗原则 胃癌腹膜转移通常被分为两类：第一类为仅腹腔脱落细胞学阳性而无肉眼可见转移，记为CY1P0；第二类为腹腔内可见肉眼转移病灶，记为P1［12,17］。为了进一步对腹膜转移的范围进行评价，目前国际上较常用的的方法是计算PCI，一般将腹腔分为13个区域（腹部9个、小肠4个），根据每个区域中最大病变的大小进行评分，即：0分，无肉眼可见肿瘤；1分，肿瘤＜0.5 cm；2分，肿瘤0.5~5.0 cm；3分，肿瘤＞5.0 cm或融合病灶，总分计为0~39分［18］。
无论是CY1P0还是P1，胃癌腹膜转移均应遵循转移性胃癌的治疗原则，应用全身系统治疗，可根据肿瘤分子表达特征采取化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等，但既往临床实践发现，全身系统治疗对胃癌腹膜转移的作用有限［17,19］。出现上述现象的原因可能为：（1）存在腹膜-血浆屏障阻碍药物到达腹膜病灶。人体内腹膜的表面积与皮肤接近，但腹膜的血液供应则仅占心搏出量的2%，所以传统经循环系统的给药方式难以有效作用于腹膜转移。（2）腹膜转移灶具有特殊的肿瘤微环境。由于肿瘤的异质性，转移灶通常形成了异于原发灶的肿瘤微环境，导致腹膜转移灶更容易产生药物耐药，影响系统治疗的疗效［20］。
近年来，腹腔内局部治疗在胃癌腹膜转移中的价值日益受到重视，局部治疗有助于药物直接与肿瘤细胞接触，进而将其杀灭；同时局部治疗有助于腹腔内长时间维持药物的有效作用浓度，持续对肿瘤细胞进行杀伤；此外，HIPEC通过在腹腔内循环灌注经过加热的含化疗药物的灌注液，利用化疗药物和高温能实现对肿瘤细胞的协同杀伤，进一步增强腹腔化疗的疗效［21-23］。研究表明，全身系统治疗联合腹腔内局部治疗，一方面有助于预防腹膜转移发生，另一方面，针对部分已经发生腹膜转移的病人，有望通过转化治疗最终实现根治性切除［24］。
2.2 CRS和HIPEC CRS是指通过外科手术尽可能切除肉眼可见的肿瘤病灶，以达到肿瘤根治为目的。HIPEC则是指将含化疗药物的灌注液加热后，通过腹腔内循环灌注，利用化疗药物和高温协同杀伤肿瘤细胞的治疗方式。对于进展期胃癌，既往已有回顾性研究结果表明，根治术后行HIPEC能有效避免胃癌腹膜转移的复发［25-26］。目前，有多项正在进行的多中心临床研究，如法国GASTRICHIP（NCT01882933）、德国PREVENT（NCT04447352）和我国的Dragon Ⅱ（ChiCTR1900024552）等，旨在评估围手术期应用HIPEC在预防胃癌腹膜转移中的临床价值［27-29］。然而，针对CY1P0/P1的病人，单纯CRS或HIPEC对胃癌腹膜转移的效果有限［30-31］。因此，有学者提出联合应用CRS+HIPEC治疗胃癌腹膜转移。一项法国的多中心CYTO-CHIP临床研究探讨了胃癌腹膜转移病人在接受CRS后是否需联合HIPEC治疗，该研究共纳入277例胃癌腹膜转移病人。结果显示，CRS+HIPEC组3、5年总生存率分别为26.2%、19.9%，单纯CRS组分别为10.8%、6.4%，CRS+HIPEC组病人生存明显改善（HR=1.66，95%CI 1.17-2.37，P=0.005）；两组3、5年无疾病生存率差异同样无统计学意义（3年：20.4% vs. 5.9%，5年：17.1% vs. 3.8%，P<0.05），并发症发生率与病死率差异无统计学意义；亚组分析结果表明，PCI≤6与更好的预后相关［32］。另一项纳入24项研究的Meta分析结果同样表明，CRS+HIPEC较姑息性化疗能显著提高病人的生存率［33］。
然而，CRS+HIPEC并非适用于所有胃癌腹膜转移病人，一般认为PCI≤6、肉眼可见胃癌腹膜转移数量较少、无小肠侵犯等特征的腹膜转移病人，通过CRS+HIPEC治疗可取得较大的临床获益［34］。而对于PCI为6~20的病人，可考虑优先行新辅助治疗，再行CRS+HIPEC，以改善此类病人的预后［35-36］。
2.3 IPC 由于存在血-腹膜屏障，全身系统治疗的药物无法在腹膜保持较高的血药浓度，IPC在胃癌腹膜转移中受到了更多的关注。根据腹腔治疗的时机和目的，可将IPC分为术后早期腹腔内常温化疗（early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）和新辅助化疗联合腹腔内常温化疗（neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy，NIPS）等［37］。HIPEC同样属于一种IPC，已在前文阐述，此处不再赘述。EPIC常被用于进展期胃癌术后，是一种预防腹膜转移发生的方法。Kwon等［38］回顾性分析245例接受胃癌根治术且肿瘤侵犯浆膜层的胃癌病例资料，分为EPIC组和非EPIC组，其中EPIC组65例病人在术后第1、2天分别腹腔内灌注丝裂霉素（10 mg/m2）、氟尿嘧啶（700 mg/m2），两组均行常规辅助化疗。统计发现，EPIC组术后胃癌腹膜转移发生率显著低于非EPIC组（18.5% vs. 32.2%，P=0.038），EPIC术后5年生存率亦优于非EPIC组，且差异有统计学意义，提示EPIC有助于预防胃癌术后腹膜转移的发生。
对于部分无法直接行根治性胃切除术的胃癌腹膜转移病人，可考虑先行全身系统化疗联合NIPS进行转化治疗。2006年，Yonemura等［39］回顾性分析61例胃癌腹膜转移接受NIPS治疗的病例资料，经过2~6个周期腹腔化疗（多西他赛40 mg、卡铂150 mg），最终30例病人接受手术，其中14例达到无疾病状态。2011年，Ishigami等［40］开展了前瞻性随机对照试验PHOENIX-GC研究，以期明确腹腔化疗在胃癌腹膜转移中的临床价值。该研究共纳入183例胃癌腹膜转移病人，按照2∶1的比例随机进行腹腔化疗联合系统化疗（第1、8天腹腔灌注紫杉醇20 mg/m2+静脉注射紫杉醇50 mg/m2 ，第1～14天口服S-1 80 mg/m2 ，21 d为1个周期）或单纯系统治疗（第1～21天口服S-1 80 mg/m2 ，第8天静脉注射顺铂60 mg/m2，5周为1个周期），联合组和单纯化疗组中位生存期分别为17.7、14.3个月，差异无统计学意义（HR=0.72，95%CI 0.49-1.04，P=0.08），但联合组显示出获益趋势，进一步分层分析后发现，中等量腹腔积液亚组中两组总生存率差异有统计学意义，提示腹腔化疗对中等量腹腔积液的胃癌腹膜转移病人有效，腹腔积液可能是影响腹腔化疗疗效的重要因素［41］。为了避免因静脉用药差异影响研究结果，我国学者发起了DRAGON⁃01临床研究（ChiCTR⁃IIR⁃16009802），该研究的单纯化疗组同样采取紫杉醇静脉注射，目前该研究正在进行中［42］。此外，也有研究评估了紫杉醇腹腔灌注联合其他静脉治疗的方案（如XELOX、SOX等）治疗胃癌腹膜转移的临床疗效，但这些治疗方案的价值仍有待大样本前瞻性的临床研究进行证实［43-44］。
既往IPC常采用化疗泵置入的模式，然而化疗泵在临床应用中存在一些不足，例如，由于需将化疗泵埋入皮下，手术操作相对复杂，消瘦的病人使用化疗泵易产生不适感；伴有腹腔积液时，反复的腹腔积液引流操作相对繁琐；如采用中心静脉导管，不宜过久留置等［45-46］。笔者团队借鉴以往腹腔镜下腹膜透析管置入治疗肾功能衰竭的手术经验，在腹腔镜探查腹膜转移情况后，利用腹腔镜的戳孔，置入腹膜透析管用于IPC。腹膜透析管自带的浅、深涤纶套环可分别自固定于皮下和腹膜前，无需额外的操作，较传统的腹腔化疗泵更简便，创伤更小、费用更低。同时，腹膜透析管的管腔较大，设计本身具有快速进入和引流腹膜透析液的功能，因此，对于胃癌腹膜转移伴有中等量以上腹腔积液者，腹膜透析管能够更通畅、便捷且快速地引流腹腔积液，并可快速注入腹腔化疗药物，不易引起腹腔感染。长期随访无导管堵塞、腹腔感染等并发症发生。前期小样本回顾性研究结果表明，对于胃癌腹膜转移伴腹腔积液的病人，腹膜透析管置入后行NIPS方案治疗（同PHOENIX-GC研究的腹腔化疗组），1年总生存率为50%，其中PCI<20和PCI≥20病人的1年总生存率分别为66.7%、16.7%（P=0.039），大量和中量腹腔积液病人的1年总生存率为20.0%、75.0%（P=0.028）［47］。4个疗程后，75%病人腹腔积液显著减少，大量腹腔积液病人缓解率可达100%。
2.4 PIPAC PIPAC是一种腹腔内化疗的新技术，国内尚鲜见相关研究报道。该技术通过将化疗药物以12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）气溶胶的形式灌注至腹腔并维持约30 min，达到利用低剂量的药物浓度高效地杀灭肿瘤细胞的目的，最早由德国Reymond团队报道用于治疗腹膜肿瘤［48］。2019年，一项小样本队列研究评估了PIPAC在一线治疗无效伴腹膜转移的复发性胃癌中的安全性，该研究以6周为1个周期，以PIPAC方式进行化疗（顺铂7.5 mg/m2、阿霉素1.5 mg/m2），最终共入组25例病人，40%的病人获得影像学完全缓解（CR）/部分缓解（PR）/疾病稳定（SD），中位总生存期为6.7个月，且并未出现严重的不良反应［49］。2022年，英国PIPAC协作组对公开发表的PIPAC治疗胃癌腹膜转移的研究进行了系统评价，共回顾18项研究（4项前瞻性、11项回顾性和3项会议摘要），结果表明，目前常被用于PIPAC的化疗药物为顺铂和阿霉素，其他药物还有奥沙利铂，多数病人均接受了≥3个周期的PIPAC治疗，同时Ⅲ、Ⅳ级并发症的发生率分别为0.7%～25%、0～4.1%［50］。上述研究表明，PIPAC在胃癌腹膜转移中的应用安全可行，但目前仍缺乏多中心、大样本的临床研究。此外，也有研究报道部分PCI较高的胃癌腹膜转移病人，经过平均3个周期PIPAC治疗后PCI显著下降（平均值从17下降至3），14.3%的病人最终接受手术治疗，表明PIPAC也有望成为胃癌腹膜转移转化治疗的新手段［51］。
综上所述，胃癌腹膜转移属于晚期胃癌，尤其是高PCI伴有腹腔积液的病人，预后极差。针对胃癌腹膜转移的诊断，目前主要依赖影像学检查、腹腔镜探查以及脱落细胞学检测，但对于隐匿性转移，腹腔镜探查和诊断作为首选。治疗上，全身系统治疗依旧是胃癌腹膜转移的基础，局部治疗如IPC、CRS、HIPEC、PIPAC等也日益受到重视。这些治疗手段在临床中的应用呈现出不同的优势，尤其在改善病人生存质量和延长生存时间方面展现了潜力。尽管如此，如何优化各类治疗的组合及时机，仍是今后需要进一步探讨的重点。未来，随着新技术和免疫治疗的不断发展，胃癌腹膜转移的治疗方法有望进一步优化，有效改善病人的临床预后。
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（2024-09-04收稿）
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