通信作者：王继洲教授
宋华传
【引用本文】宋华传，王继洲. 结直肠癌肝转移手术切缘问题研究进展[J]. 中国实用外科杂志,2023,43(2):216-220,225.
结直肠癌肝转移手术切缘问题研究进展
宋华传，王继洲
中国实用外科杂志,2023,43(2)：216-220，225
外科治疗是结直肠癌肝转移（CRLM）最有效的治疗方式，手术切缘是外科治疗中的焦点问题。R0切除的定义经历了由切缘＞1 cm到＞1 mm的转变。手术方式并不会影响CRLM的切缘状态，相反，RAS基因突变、“非促纤维组织增生型”病理组织学生长模式、肿瘤负荷高和肝两叶受累等较具侵袭性的肿瘤生物学行为与较高的R1切除率相关。与R1切除相比，R0切除可以改善RAS基因野生型或低肿瘤负荷病人的预后，却不能改善RAS基因突变型或高肿瘤负荷病人的预后。对术前化疗病理学反应良好的病人，切缘状态不影响生存；对术前化疗病理学反应不佳的病人，R1切除的预后较R0切除更差。对术前化疗反应良好的RAS基因野生型CRLM病人的R1切除、从肝内大血管上剥离的R1切除以及多发性CRLM的非最大转移灶的R1切除均是可以被接受的。因此，需要综合考虑病人各方面因素，为CRLM病人带来更多的生存获益。
基金项目：国家重点研发计划（No.2019YFC1605001）；国家自然科学基金（No.82170618）
作者单位：中国科学技术大学附属第一医院肝胆外科，安徽合肥 230036
通信作者：王继洲，E-mail：wangjoe@ustc.edu.cn
1 对CRLM肝切除术后切缘的再认识及其定义
1.1 从“1 cm原则”到“1 mm原则” 切缘状态对CRLM肝切除术后的肿瘤学结局的影响一直存在争议。早在20世纪80年代，几项CRLM肝切除的研究发现，与切缘阳性或切缘＜1 cm相比，切缘≥1 cm的病人的总体生存率和无病生存率显著提高［5-7］。切缘＜1 cm被认为是CRLM切除的禁忌证，故早期认为CRLM的安全切缘应≥1 cm，即“1 cm原则”。此后的10余年，多数学者认可这一理论，并将其应用于CRLM的消融治疗［8-10］。
2005年，Pawlik等［11］研究表明，阴性切缘的宽度不影响CRLM病人的总体生存期和无病生存期。其结果显示：切缘阳性和切缘阴性病人的5年生存率分别为17.1%和63.8%（P=0.01），但阴性切缘的宽度对5年生存率无影响（1～4 mm：62.3%；5～9 mm：71.1%；≥1 cm：63.0%）（P=0.63）；切缘阳性和切缘阴性病人的总复发率分别为51.1%和38.6%（P=0.04），而阴性切缘的宽度对总复发率无影响（1～4 mm：38.7%；5～9 mm：41.2%；≥1 cm：39.2%）（P=0.32）。这项研究将R0切除定义为切缘＞1 mm，并指出预期切缘＜1 cm不应作为CRLM肝切除的排除标准。
在2015年, 国际多学科的肝转移肿瘤外科治疗专家组EGOSLIM（Expert Group on OncoSurgery management of Liver Metastases）发表了一份简短明确的声明［12］：“安全的切缘距离仍然是治疗目标，建议切缘宽度最小为1 mm即可。”《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2020版）》［3］中也指出CRLM的手术切除应符合R0原则，切缘至少＞1 mm。一项对来自52个国家的276名外科医生进行的问卷调查［13］结果显示：大多数外科医生（87%）认为切缘≥1 mm即足够，只有5%的医生认为切缘＞1 cm是必须的。自此，CRLM的安全切缘≥1 mm，或称“1 mm原则”，获得了较为广泛的认可。
历经30余年的争论和探索，虽然目前较为公认的安全切缘为≥1 mm，但CRLM的最佳切缘问题仍需进一步探讨。两项迄今为止较全面的Meta分析结果显示，虽然切缘＞1 mm比切缘＜1 mm的预后更佳，但切缘＞1 cm会带来更佳的肿瘤学结果［14-15］。而其他研究结果却表明，切缘宽度＞1 mm并不会带来额外的生存获益［16-21］。且随着现代化疗和分子靶向药物的应用，相关切缘争议进一步加剧。
1.2 切缘状态的定义 R2切除定义为肉眼下的肿瘤不完全切除（姑息性切除）并没无争议。但是，CRLM的R1切除的定义仍无统一标准：有研究将其定义为显微镜下切缘累及肿瘤细胞（0 mm），有研究则定义为切缘＜1 mm，且两种定义的支持者相当［13,15］。针对这一问题，约翰·霍普金斯医院比较了切缘受累（0 mm）和亚毫米切缘（0～1 mm）两种切缘状态对预后的影响，其结果显示两种切缘生存期差异无统计学意义；多因素分析中，两种切缘均为总体生存恶化的独立危险因素［22］。因此，将CRLM的R1切除定义为切缘＜1 mm、R0切除定义为切缘≥1 mm更合适。
2 影响R1切除的因素
既往普遍认为，在诸多影响CRLM外科治疗后预后的因素中，唯一受外科医生控制的是手术切缘。CRLM外科治疗的目标是完整地切除全部肿瘤（即R0切除），但在外科实践中，R1切除仍有不低的发生率（10%～30%）［13］。这说明，切缘状态并非完全由外科医生掌控，还另有其他非手术因素会导致R1切除。 2.1 手术方式和技术 CUSA、TissueLink、超声刀等肝实质离断技术的使用，会通过抽吸作用吸除切缘周围的肝组织或者通过消融作用使切缘周围几毫米内的细胞坏死。此外，百克钳和双极电凝等止血技术的应用，也会对肝脏断面1～2 mm的细胞造成凝固性坏死［11,23］。因此，在这种情况下，病理学评估可能倾向于低估手术切缘的宽度，进而高估了R1切除的发生率。
腹腔镜肝切除术因其微创优势被广泛应用于各种肝病的外科治疗，不仅降低术后并发症发生率、加快术后康复，而且提供与开放手术相似的长期预后，被越来越多地应用于CRLM的治疗中［24］。则相对于传统的开放手术，腹腔镜肝切除的R1切除发生率是否增加？两项随机对照研究OSLO-COMET［25］和LapOpHuva［26］比较了腹腔镜和开放肝切除术在CRLM治疗中的效果，结果表明，腹腔镜组与开放组的R0切除率和R1切除率差异无统计学意义。最近欧洲的两项多中心队列研究也得出了类似的结果，即开放肝切除与腹腔镜肝切除的R1切除率相当［27-28］。
保留肝实质的肝切除和非解剖性肝切除通过尽可能保留正常的肝实质和重要管道，作为另一种意义上的“微创”方式，具有残余的肝脏功能更佳、创伤性更小、短期效果更佳等优点，成为目前CRLM的外科治疗首选的方式［29］。虽然保留肝实质会将切缘宽度控制在较小的范围来减少正常肝实质的切除，但保留肝实质的肝切除和非解剖性肝切除展现了与非保留肝实质的肝切除或解剖性肝切除相似的R1切除率［30-32］。因此，不同手术方式的选择并不会影响CRLM肝切除的切缘状态。
CRLM术后肝内复发风险较高，且肝内复发的CRLM病人再次手术治疗仍可获得与初次手术相似的长期结果［4］。笔者认为，CRLM的手术方式应选择腹腔镜手术、非解剖性肝切除或保留肝实质的肝切除以及减少非必要的肝脏游离等。因其可以减少术后腹腔粘连和增加术后残余肝脏体积，为肝内复发病人提供再次或多次手术的机会。
2.2 RAS基因状态 原癌基因RAS家族（KRAS、NRAS和HRAS）在促进肿瘤细胞生长、抑制细胞凋亡、诱导血管生成和肿瘤侵袭性方面发挥关键作用［33］。RAS基因突变肿瘤的MAPK被持续激活，表现出高侵袭性的肿瘤特征和对抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗的抗性［34］。Brudvik等［35］研究发现，有36.2%的CRLM病人存在RAS基因突变。在切缘≤1 cm组中，与RAS基因野生型相比，RAS基因突变型病人的中位切缘宽度更小（3 mm vs. 4 mm，P=0.045）。在随访期间出现肝脏首次复发的病人中，与RAS基因野生型相比，RAS基因突变的病人在初次肝切除时的中位切缘宽度明显较窄（4 mm vs. 7 mm，P=0.031）。在多因素分析中，RAS基因突变是阳性切缘的独立危险因素。最近国内的一项研究也获得类似的结果，与KRAS基因野生型相比，KRAS基因突变型病人的R1切除率更高（21.5% vs. 9.2%，P=0.007）、中位切缘宽度更窄（2.0 mm vs. 4.3 mm，P=0.002）［36］。这可能与RAS基因突变肿瘤更具迁移性或侵袭性的生物学行为相关［37］。
2.3 病理组织学生长模式 根据肿瘤边界和周围肝实质之间交界处的生长模式不同，肝转移瘤的病理组织学生长模式可分为：“促纤维组织增生型”、“推挤型”和“替代型”以及两种罕见类型［38］。最近的一项研究将CRLM的病理组织学生长模式分为“促纤维组织增生型”和“非促纤维组织增生型”两组，其结果显示，1302例CRLM肝切除病人中170例（13%）出现阳性切缘，“非促纤维组织增生型”组病人的R1切除比例较高（14% vs. 9%，P=0.007）［39］。其可能原因是“促纤维组织增生型”病理组织学生长模式的肿瘤细胞与周围肝组织间存在纤维性包膜，这是其余几种病理组织学生长模式所不具有的［38,40］。
2.4 肿瘤负荷及其他因素 肿瘤负荷指的是体内肿瘤细胞的数量，在CRLM中表现为转移灶的体积大小和数量多少。CRLM的转移灶数量较多和体积较大（尤其是数量＞3枚和直径＞5 cm）已被证实与较高的R1切除率相关［11,16,23,39］。Sasaki等［41］基于肿瘤体积和肿瘤数量提出了CRLM的肿瘤负荷评分(tumor burden score，TBS)，其计算方法为TBS2=（最大肿瘤直径，单位cm）2+（病灶数量）2。最近一项采用此评分系统的研究结果显示，随着TBS的增加，R1切除率也显著增加：TBS＜3时R1切除率为4.7%，TBS 3～9时R1切除率为17.0%，TBS≥9时R1切除率为27.3%［42］。另一项研究也得出了相似的结果，整个研究人群的中位TBS为3.84，R1切除病人的中位TBS为4.52，高于R0切除的3.52。以总体的中位TBS为临界值将病人分为低TBS组和高TBS组后，高TBS组的阳性切缘率明显高于低TBS组（39.9% vs. 17.9%）［43］。显然，相对于较低肿瘤负荷的CRLM病人，较高的肿瘤负荷会导致较高的R1切除率。这一点很容易理解，因为高肿瘤负荷的疾病往往（1）会造成更大更多的肝断面，（2）需要采取更加复杂的手术方式，（3）更需要保留足够的肝实质，从而容易出现更窄的切缘和更多的阳性切缘。
其他因素如同时性肝转移、肝两叶受累、癌胚抗原（CEA）水平较高等肿瘤生物学特征也与较高的R1切除率相关［11,16,23,35,43-44］。
从上述的内容中不难看出，RAS基因突变、“非促纤维组织增生型”病理组织学生长模式、高肿瘤负荷、肝两叶受累等较具侵袭性的肿瘤生物学行为与CRLM肝切除术后较高的R1切除率相关，这似乎超越了手术技术和方式对切缘状态的影响。
3 影响切缘状态相关预后的因素
CRLM的肿瘤生物学还会对不同切缘状态下的预后产生影响。主要表现在，不同生物学行为的CRLM其R1切除（或R0切除）的预后有明显差异。 3.1 RAS基因状态 最近研究结果显示，R0切除所带来的预后改善仅在RAS基因野生型的病人中存在［45-47］。相反，对于RAS基因突变的病人，＞1 mm甚至＞1 cm的切缘宽度并未带来更好预后。例如，Margonis等［47］研究结果显示：在KRAS基因野生型的CRLM病人中，与R1切除相比，R0切除与总体生存期改善相关；而在KRAS突变型病人中，与R1切除相比，3组R0切除(切缘宽度1～4 mm、5～9 mm和≥10 mm)的5年生存率并未提高。因此，RAS基因突变导致的较高R1切除率和较差预后，也许是根治性手术也无法逆转的。所以，在外科治疗中需要更加谨慎地对待RAS基因突变的CRLM病人。Brudvik等［29］甚至主张对RAS基因突变型CRLM采取更宽的切缘（≥15 mm）。
3.2 肿瘤负荷 肿瘤负荷反映了疾病的严重程度，不仅会导致R1切除的风险增加，还会影响R0切除（或R1切除）后的生存期和复发模式。有研究结果显示，低TBS组和高TBS组病人的中位生存期分别为61.2个月和34.6个月。低TBS组内的R0切除中位生存期较R1切除明显延长（64.1个月 vs. 38.4个月，P=0.021）。相反，高TBS组内的R0切除中位生存期较R1切除并无改善（35.2个月 vs. 30.5个月，P=0.116）。虽然低TBS组和高TBS组的R1切除均与总复发率升高相关，但是两组的复发模式并不相同。与R0切除相比，低TBS组的R1切除与切缘复发率增加（32.3% vs. 13.4%，P=0.014）相关，而高TBS组的R1切除与新发肝内转移风险增加（43.9% vs. 26.7%，P=0.034）相关［43］。
3.3 对化疗的病理学反应 新辅助化疗能够在肝切除手术前减少转移瘤的大小，并破坏病灶周围的微转移，进而改善病人的预后。美国MD安德森癌症中心的数据显示，CRLM病人R0切除后的5年生存率为55%，而R1切除后为26%。有趣的是，当结合肿瘤对术前化疗的病理学反应程度时，显著病理学缓解（残留0～49%有活性的肿瘤细胞）的CRLM病人R1切除与R0切除的5年生存率（分别为67%和63%，P=0.587）相当。非显著病理学缓解（残留≥50%有活性的肿瘤细胞）CRLM病人的R1切除的5年生存率（0%）明显较R0切除的5年生存率（46%）低［48］。约翰·霍普金斯医院的研究也发现，对化疗反应较好(完全缓解或部分缓解)的CRLM病人，R1切除后的5年生存率与R0切除后差异无统计学意义；对化疗反应较差（疾病稳定或疾病进展）的CRLM病人，R1切除则与较差的5年生存率相关［19］。
笔者认为，应加强新辅助化疗在CRLM治疗中的应用。新辅助化疗不仅可以降低肿瘤负荷、提高R0切除率和增加术后残余肝脏体积。此外，其疗效还可以作为CRLM病人预后评估的指标和化疗方案敏感性评价的依据，并指导术后辅助化疗方案的选择。
4 R1切除是否可以接受
既往R1切除与预后相关性的研究几乎都表明R1切除与较差总体生存期和无病生存期相关。对于多发、深部和靠近大血管的病灶，R1切除可能是其获得根治性手术同时保留足够肝实质的唯一机会。这种情况下，R1切除在外科治疗中是否真正不可接受？尤其是对于生物学行为较好的CRLM病人。 4.1 对化疗治疗反应较好病灶的R1切除 最近的研究结果示，对术前化疗病理学反应良好的病人，R1切除可获得与R0切除相当的预后［19,48］显。国内一项研究结果还指出，对化疗有反应且RAS野生型的CRLM病人，R1切除达到了与R0切除病人相似的总体生存期；而RAS基因突变或对化疗无反应的CRLM病人，R1切除的预后明显更差［49］。因此，在现代化疗和分子靶向药物广泛应用的今天，对术前化疗有反应的RAS基因野生型病人，R1切除是可以被接受的。
4.2 从肝内大血管上剥离的R1切除 对于紧贴大血管的CRLM，将转移灶从血管上剥离可以保留大血管和更多的肝实质，从而增加CRLM的可切除性和手术安全性。意大利的一项研究将R1切除分为从肝内大血管上剥离的R1切除（R1Vasc）和肝实质的R1切除（R1Par），然后比较R0、R1Vasc、R1Par三种切缘对预后的影响。其结果显示：R0组和R1Vasc组的局部复发风险相似，而R1Par组升高；多因素分析结果显示，R1Par是总体生存期的独立负面预后因素，而R1Vasc不是［50］。因此，约半数外科医生认为从大血管剥离的R1切除等同于R0切除［13］。
4.3 多发性CRLM的非最大转移灶的R1切除 一项研究将多发性CRLM肝切除后的R1切除分为最大转移灶的R1切除和非最大转移灶的R1切除。其结果显示：非最大转移灶的R1切除与R0切除的病人长期预后相似；相反，与R0切除和非最大转移灶的R1切除相比，最大转移灶R1切除的病人的中位生存期明显更短［51］。其原因可能是较大的CRLM被更加广泛分散的微转移或卫星灶所包围,且微转移灶的距离随着CRLM的体积增大而增加，从而导致更高的复发风险和更差的长期结果［12,52-53］。因此，对于多发性CRLM，需要尽力保证最大转移灶的完全（R0）切除。
综上所述，当前CRLM肝切除的安全切缘被认为是＞1 mm，然而其最佳切缘仍存在争议，肿瘤生物学行为也是决定病人切缘状态和预后的关键因素。在化疗和分子靶向药物快速发展的时代，对化疗反应较好的RAS基因野生型CRLM病人R1切除也是可以被接受的，尤其是对于从肝内大血管上剥离的转移灶和多发转移的非最大转移灶。综合考虑病人的各方面因素，会使CRLM的外科治疗更加精准。随着基因组学和分子生物学等相关领域的发展，多学科团队诊疗模式的普及，个体化的治疗将为CRLM病人带来更多的生存获益。
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（2022-09-10收稿 2022-12-02修回）
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