通信作者：楼征教授
共同第一作者：王晔（左），李书原（右）
【引用本文】王 晔，李书原，楼 征，等. T4期结肠癌病人术后2年内腹膜转移危险因素分析及临床对策[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(10):1159-1164.
目的 分析非转移性T4期结肠癌病人术后2年内发生腹膜转移的影响因素，并总结临床对策。方法 回顾性分析2015-01-01至2021-12-31海军军医大学第一附属医院肛肠外科收治的行结肠切除术的292例T4期结肠癌病人临床病理资料，采用Cox回归分析影响术后2年内腹膜转移的因素。结果 单因素分析显示，BMI、术后病理N分期、癌结节、脉管癌栓、BRAF基因型、手术方式与术后2年内腹膜转移相关（P＜0.05）；多因素分析显示，BMI≥30（HR=4.881，95%CI 1.272-18.735，P=0.021）及BMI为25~<30（HR=3.040，95%CI 1.286-7.184，P=0.011）、脉管癌栓阳性（HR=4.105，95%CI 1.830-9.210，P=0.001）是术后2年内腹膜转移的独立危险因素，癌结节阳性（HR=2.135，95%CI 0.995-4.586，P=0.052）、腹腔镜手术（HR=2.061，95%CI 0.951-4.460，P=0.067）是术后2年内腹膜转移的潜在独立危险因素。结论 对于非转移性T4期结肠癌病人，应慎重选择腹腔镜手术，对于BMI≥25、脉管癌栓阳性、癌结节阳性的非转移性T4期结肠癌病人，术后应定期复查，密切关注腹膜转移情况从而早期治疗、改善预后。
基金项目：2023年度上海市“科技创新行动计划”项目（No.23DZ2202000）
作者单位：海军军医大学第一附属医院肛肠外科，上海 200433
通信作者：楼征，E-mail：louzhengpro@126.com
注：王晔和李书原对本文具有同等贡献，为共同第一作者
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2015-01-01至2021-12-31海军军医大学第一附属医院肛肠外科收治的行结肠切除术的292例T4期结肠癌病人的临床病理资料。纳入标准：（1）年龄≥18岁。（2）术后病理检查结果证实为T4期结肠腺癌，包括盲肠-直肠乙状结肠连接处黏液腺癌及印戒细胞癌。（3）术前检查未发现远处器官转移。（4）行腹腔镜辅助结肠切除术或开放结肠切除术。（5）临床资料完整。排除标准：（1）病人术前证实患有其他恶性肿瘤，或3年内曾患其他恶性肿瘤。（2）术中发现病人存在远处器官转移。（3）遗传性癌症，如家族性腺瘤性息肉病、林奇综合征等。（4）合并其他肠道疾病或严重疾病，需手术治疗或全身化疗。（5）急诊手术，如急性肠梗阻、肠穿孔等。（6）腹腔镜手术中转开放手术。（7）复发性结肠癌、多原发结肠癌、阑尾癌。本研究经海军军医大学第一附属医院伦理委员会批准（批号：CHEC2023-067），所有病人及其家属均已签署手术知情同意书。
1.2 手术方法 根据病人术前检查、术中探查结果，对不同部位的结肠癌采取不同根治性手术，包括右半结肠切除术、横结肠切除术、左半结肠切除术等。无论术前检查、术中探查有无发现区域淋巴结转移，均行D3淋巴结清扫，若肿瘤侵犯其他器官，则行腹、盆腔器官联合切除术。
1.3 资料收集及随访 通过医院电子病历系统及科室随访信息库，获取病人临床病理资料、围手术期资料及术后生存资料。随访方式包括门诊及电话随访，随访时间截至2023-12-31。
1.4 统计学处理 使用R4.3.2软件进行数据分析。对计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料则以中位数（范围）表示；分类资料以频数和百分比表示。使用Cox回归分析术后2年内腹膜转移的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基线临床特征 292例非转移性T4期结肠癌病人中，男性170例（58.2%），女性122例（41.8%）。年龄＜60岁病人131例（44.9%），≥60岁161例（55.1%）。215例（73.6%）病人BMI为18.5~<25，12例（4.1%）BMI≥30，47例（16.1%）BMI为25~<30，18例（6.2%）BMI<18.5。肿瘤位于左半结肠134例（45.9%），位于右半结肠158例（54.1%）。146例（50%）病人术前癌胚抗原（CEA）水平＜5 μg/L；200例（68.5%）病人术前CA19-9水平<37 kU/L。9例（3.1%）病人接受新辅助化疗，275例（94.2%）病人术后接受辅助化疗。ASA分级：Ⅰ级7例，Ⅱ级235例，Ⅲ级50例。
2.2 手术情况 腹腔镜手术97例，开放手术195例。腹腔镜手术时间为170（75~455）min，开放手术时间为150（65~360）min。术中出血≤100 mL 135例（46.2%），>100~200 mL 94例（32.2%），>200 mL 63例（21.6%）。术后禁食时间为4（1~4）d，胃管留置时间为2（0~14）d，腹腔引流管留置时间为6（0~28）d。术后住院时间为7（4~36）d。
2.3 术后病理学检查结果 病理分期：T4a期191例（65.4%），T4b期101例（34.6%）；N0期121期（41.4%），N1期126例（43.2%），N2期45例（15.4%）。癌结节阴性201例（68.8%），阳性91例（31.2%）。肿瘤最大径<5 cm 128例（43.8%），≥5 cm 164例（56.2%）。肿瘤低分化86例（29.5%），中分化206例（70.5%）。脉管癌栓阴性204例（69.9%），阳性88例（30.1%）；神经侵犯阴性186例（63.7%），阳性88例（36.3%）。KRAS基因型为野生型181例（62.0%），突变型111例（38.0%）；BRAF基因型为野生型268例（91.8%），突变型24例（8.2%）。术后病理切缘阴性275例（94.2%），阳性17例（5.8%）；获取淋巴结总数≥12枚286例（97.9%），＜12枚6例（2.1%）。38例（13.0%）病人围手术期发生并发症。
2.4 预后情况 术后随访52（6~104）个月，其中随访时间<24个月的病人为24例（不含24个月内死亡病人）。术后2年，总生存率为85.6%（228/268），无疾病生存率为72.8%（197/274），腹膜转移率为10.4%（28/254）。
2.5 T4期结肠癌病人术后腹膜转移影响因素分析 将可能影响术后2年内腹膜转移的因素均纳入单因素分析。单因素分析结果显示，BMI、术后病理N分期、癌结节、脉管癌栓、BRAF基因型、手术方式与术后2年内腹膜转移相关（P<0.05）。见表1。将P＜0.1的单因素采用逐步回归法筛选，筛选后进行多因素分析，结果显示，BMI为25~<30及≥30、脉管癌栓阳性是术后2年内腹膜转移的独立危险因素（P<0.05）。见表2。
3 讨论
腹膜转移是结直肠癌常见的远处转移方式之一，主要分为同时性腹膜转移、异时性腹膜转移两种。既往研究表明，同时性腹膜转移的发生率为4%~7%，异时性腹膜转移的发生率为20%~27%，一旦确诊腹膜转移，病人生存预后极差［10-13］。T4期结肠癌由于肿瘤突破浆膜层，即使手术实现R0切除，术后仍存在较高的腹膜转移风险。因此，对于T4期结肠癌，分析其术后腹膜转移的影响因素，及时予以干预和处置，对于改善病人预后具有重要意义。 本研究结果发现，对于非转移性T4期结肠癌病人，BMI≥25是术后2年内发生腹膜转移的独立危险因素。BMI对病人预后存在一定影响，既往研究结果已表明，过高与过低的BMI均影响病人预后［14-15］。相对于BMI在正常范围的病人，高BMI病人术中出血量增加、手术时间延长［16］。此外，还有研究结果发现，BMI≥25对清扫淋巴结总数有一定影响，其原因可能是高BMI病人脂肪组织较多，遮挡手术视野，增加手术难度［17］。对于BMI低于正常的病人，预后不佳的原因可能是营养不良、癌症恶病质导致机体免疫力和机体恢复力下降［18-19］。
既往研究表明，脉管癌栓阳性是影响病人预后的危险因素［20］。脉管癌栓阳性与肿瘤分化程度差、淋巴结转移、CEA和CA19-9值升高相关，这些均是病人预后不良的影响因素［21-22］。此外，脉管癌栓阳性与肠梗阻密切相关，肠腔内高压可造成瘤体内高压，加之粪便通过肠梗阻部位时摩擦、挤压肿瘤，可能引起肿瘤细胞脱落［23］。因此，脉管癌栓阳性也可以间接导致腹膜转移的风险增加。
尽管本研究Cox回归分析结果未证实癌结节为术后2年内腹膜转移的独立危险因素，但其具有潜在增加腹膜转移的可能（P=0.052）。AJCC第8版TNM分期系统将癌结节定义为存在于原发肿瘤淋巴引流区域内（结肠系膜和直肠系膜的脂肪组织内）的任何形状、轮廓或大小的孤立肿瘤结节，多数癌结节源于血管淋巴管浸润，其内缺乏可辨认的淋巴结、血管、神经结构［4］。癌结节的存在可使未发生淋巴结转移病人的预后变差，且在淋巴结转移病人中则可能因TNM分期相同而被忽视［24］。既往研究发现，癌结节阳性与肿瘤分化程度低、脉管癌栓阳性及神经侵犯阳性相关［25-27］。还有研究结果发现，癌结节阳性与淋巴结转移显著相关，并且二者对疾病复发的影响具有累积效应，与仅有淋巴结转移的病人相比，同时存在淋巴结转移和癌结节阳性的病人复发、转移的风险是仅有淋巴结转移病人的2倍以上［24］。因此，癌结节阳性可能会增加术后腹膜转移风险。
腹腔镜手术已广泛应用于结直肠外科领域，但由于T4期结肠癌肿瘤体积较大且存在黏附、侵犯其他组织器官的可能，其对手术技术要求更高，尤其进行腹腔镜手术治疗时，手术难度增加，且存在切缘阳性的风险［28］。既往多数关于腹腔镜与开放手术安全性的研究均将T4期结肠癌排除在外。结合Cox回归分析结果，笔者认为腹腔镜手术有增加腹膜转移发生的潜在风险，其原因可能有以下四方面：（1）腹腔镜手术过程需要不断注入干冷的CO2进入腹腔以建立手术操作空间。干冷的CO2损伤腹膜间皮细胞，导致炎性因子释放，使腹膜形成适宜肿瘤细胞黏附的温床，增加腹膜转移的风险［29-30］。此外，干冷的CO2对腹膜造成的低温损伤、腹膜酸中毒也可能增加腹膜播散转移的风险［31-32］。（2）由于T4期结肠癌肿瘤体积较大并且存在侵犯周围组织及邻近器官的可能，对于腹腔镜手术，巨大的肿瘤和粘连的腹腔使视野暴露、手术操作难度增加。如视野暴露不良而遗漏腹腔内散在的腹膜转移灶，导致术后病理分期不准确，则间接增加病人术后腹膜转移发生率。此外，腹腔镜手术会导致手术操作空间的减小及手术难度的增加，粘连的腹腔可能使原本正常的手术解剖标志变得难以辨认，甚至使术者在手术间隙及层次的选择上出现纰漏，这也可能影响病人预后。（3）腹腔镜手术较开放手术的手术时间延长，也导致腹膜转移的风险增加。Shen等［33］研究发现，在接受手术切除治疗的结直肠癌病人中，手术时间越短，总体生存期和无病生存期越长。手术时间延长1 min，死亡风险增加0.4%，复发、转移、死亡风险增加0.5%。此外，长时间的手术过程易导致术者团队疲劳，从而出现更多的手术操作失误。（4）与开放手术相比，腹腔镜手术中腹腔冲洗较为局限，这可能造成一些游离的肿瘤细胞继续藏匿于腹腔内，进而增加腹膜转移的风险［34］。
本研究存在一定的局限性。首先，本研究随访时间较短，样本例数较少，腹腔镜手术对于术后腹膜转移风险的影响未能全面有效评估。其次，部分病人复发、转移后于当地医院进行后续治疗，其化疗方案、化疗周期以及其他治疗情况无法获取详细资料并进一步分析研究。此外，存在回顾性研究样本选择偏差的自身局限性。
综上所述，对于非转移性T4期结肠癌病人，应慎重选择腹腔镜手术，对于BMI≥25、脉管癌栓阳性、癌结节阳性的非转移性T4期结肠癌病人，术后应定期复查，密切关注腹膜转移情况，从而早期治疗，改善预后。
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（2024-07-01收稿 2024-09-11修回）
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