专题笔谈｜免疫治疗时代胃癌手术范围与功能保存的合理选择

2    免疫治疗时代胃癌根治术淋巴结清扫范围 

胃癌根治术中淋巴结清扫是决定胃癌手术是否规范、彻底的重要标准，国内外胃癌治疗指南中对于不同根治度的清扫范围也做出了较明确的界定，在清扫中还需要遵循整块切除的原则，具体清扫步骤则根据不同手术径路、手术方案、术者站位和个人习惯来决定。当病人接受以化疗为基础的新辅助治疗后，对于手术方案和淋巴结清扫范围也并未改变，我国专家编写的《胃癌诊治难点中国专家共识（2020版）》中就强调“新辅助治疗后肿瘤退缩或降期者，应按照基线切除，推荐行常规的D2淋巴结清扫”，专家组赞同率达到96%［7］。早期的MAGIC试验受限于当时D2根治手术尚未完全普及和部分研究中心总手术数量较少的原因，仅能要求各中心由术者自行决定如何实施淋巴结清扫，直接导致其中D2淋巴结清扫比例在试验组和对照组中分别仅为42.5%和40.4%［8］；而在后期的FLOT4、RESOLVE等试验中明确规定了必须实施D2淋巴结清扫的根治性手术。在新辅助化疗联合免疫治疗后，淋巴结清扫是否必须严格按照标准D2淋巴结清扫，尤其对于术前评估存在较好降期或淋巴结退缩的病人，是否可以尝试D1+、D1甚至D0手术，仍然需要不断探索和实践。KEYNOTE-585和MATTERHORN试验对于外科手术关注度较小，无论是研究方案还是结果中均未提供与手术方式、淋巴结清扫范围等相关信息。在DANTE试验中，由于其中AEG占比>60%，故在治疗组中实施胸腹联合和D2淋巴结清扫比例达到96%，对照组中则为95%，在平均淋巴结清扫数目上也分别达到了30枚和29枚，说明手术中基本完成了较标准的纵隔和腹部淋巴结清扫。

        为了验证肿瘤周围的区域淋巴结在免疫治疗中的作用，Spitzer等［9］在基础研究中证实免疫治疗并非仅刺激肿瘤局部的免疫细胞，而是广泛激活免疫系统进行响应，且全身免疫反应在其中具有关键作用。通过构建小鼠模型，证实淋巴结的反应在免疫治疗中不可或缺。随后，该研究团队选择了区域淋巴结数量较多的头颈部鳞癌病人，在经过1~2周期的免疫治疗后接受外科手术，采集免疫治疗前后外周血样本及术中切除的原发肿瘤和淋巴结。经过对免疫治疗前后的样本以及与未经免疫治疗的样本对比分析结果显示，在未受累及淋巴结中的前体耗竭T细胞与肿瘤中的终末耗竭T细胞存在克隆关系。在抗PD-L1的免疫治疗后，未受累淋巴结中前体耗竭T细胞减少，但定位于树突状细胞和增殖的中间耗竭T细胞附近，且处于持续激活和分化状态。然而，在转移性淋巴结中，免疫细胞对免疫治疗的响应受到影响，局部表现为免疫抑制性微环境［10］。这些研究结果确定了淋巴结在人类抗肿瘤免疫反应中的重要作用。同时，在相关报道中，该研究团队认为，转移性淋巴结中免疫反应的破坏可能解释部分病人免疫治疗不佳的情况，但切除转移性淋巴结仍较重要。如果可以考虑在免疫治疗结束前保留淋巴结一小段时间，在肿瘤切除前通过免疫治疗激活免疫反应，这些免疫细胞将进入外周血而保留在体内，能够起到抑制肿瘤复发的作用。深入分析上述基础研究结果后，是否可以得到这样的假设，即：在胃癌根治性手术中，通过实施标准的D2淋巴结清扫将胃周无论有无转移的区域淋巴结彻底清除，可能直接导致胃周未受累淋巴结的免疫微环境遭到破坏，也是手术后病人无法从免疫治疗中获益的原因之一，而ATTRACTION-5试验的阴性结果也从另一个侧面证实了该观点的准确性［11］。因此，未来可尝试在接受新辅助化疗联合免疫治疗后，切除原发病灶并精准清扫转移淋巴结或区域淋巴结，进而保存更多的未受累淋巴结以维持T细胞活性和针对肿瘤细胞的特异性杀伤功能。

        与此相反，部分研究则在探讨术前接受免疫联合化疗后，实施扩大淋巴结清扫是否能使病人获益。上海交通大学医学院附属瑞金医院朱正纲团队目前正在开展的多中心Ⅱ期试验DRAGON-06采用白蛋白紫杉醇、奥沙利铂、S-1 三药联合信迪利单抗的术前治疗方案，针对存在局限于No.16a2/b1淋巴结转移的胃癌病人，完成3个周期治疗后实施胃癌扩大根治术（D2+腹主动脉旁淋巴结清扫）并放置皮下腹腔化疗泵，手术后在维持信迪利单抗和口服S-1的同时，采用紫杉醇腹腔灌注［12］。该研究的理论基础主要基于日本学者开展的针对胃癌合并腹主动脉旁淋巴结转移或融合成团N2淋巴结转移（Bulky N2）实施转化治疗的系列研究（JCOG0001、JCOG0405、JCOG1002），以及针对胃癌腹膜转移的PHOENIX和Dragon I试验。而在前期研究中也发现，对于存在腹主动脉旁淋巴结转移或Bulky N2转移病人，即使进行了术前转化治疗，若仅施行D2淋巴结清扫，其远期生存仍然较差，5年总生存率为0，而实施D2+腹主动脉旁淋巴结清扫者，则可以明显提升远期生存。因此，在联合免疫检查点抑制剂和腹腔化疗后，通过扩大淋巴结清扫范围能否进一步提升远期生存，降低腹膜转移发生率，也成为该研究主要关注点。

3    免疫治疗时代胃癌原发灶切除范围缩小的探索

经过免疫治疗后，能否实施缩小手术来处理肿瘤原发灶进而保留其功能，甚至实现去手术化首先源于进展期直肠癌的研究。2022年，The New England Journal of Medicine发表的一项采用程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂多塔利单抗治疗进展期dMMR直肠癌的Ⅱ期单臂试验，其结果显示在至少6个月的单纯免疫治疗后，全部12例病人实现临床完全缓解，且在后续随访中没有发现有任何疾病进展或复发的病例［13］。同样的结果在国内学者的多中心回顾性研究中也得以复制［14］。尤其是该研究中距离肛缘<5 cm的直肠癌占75%，通过去手术化实现肛门解剖和功能的完整保留。目前，在进展期胃癌中新辅助化疗联合免疫治疗尚无法达到在dMMR直肠癌中如此明显的效果，而大部分外科医师仍然主张新辅助治疗后的手术范围应该和治疗前保持一致以确保R0切除。笔者认为，基于免疫治疗联合新辅助化疗在现阶段取得的显著的病理缓解和降期效果，对于原发病灶切除范围适当缩小甚至去手术化是有可能实现的，而首先值得期待的仍然是基于精准诊断下的dMMR/MSI-H胃癌，GERCOR NEONIPIGA试验采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于局部进展期可切除dMMR/MSI-H胃癌或AEG的新辅助治疗，主要研究终点为pCR率，入组32例，共有29例完成手术且均实现R0切除，术后pCR率高达58.6%，远超其他免疫治疗联合新辅助化疗的临床研究［15］。由北京大学肿瘤医院发起的PD-1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）双特异性抗体卡度尼利单抗单药用于局部进展期dMMR实体肿瘤（胃癌、AEG、结直肠癌）新辅助治疗研究（NCT04556253）中，先入组的胃癌和结直肠癌病人均实现了pCR，该研究的结果也值得期待；其次则是位于食管下段或食管胃结合部的癌，尤其对于需要经胸手术并行纵隔淋巴结清扫的Siewert Ⅱ型AEG，当原发病灶和可疑转移的纵隔淋巴结经过新辅助治疗后显著退缩，避免经胸而是通过经食管裂孔径路完成手术，这也将明显降低围手术期并发症发生率，提高病人生命质量；随后，可以进一步探索进展期胃上部癌在免疫治疗联合新辅助化疗有效后选择全胃切除或近端胃切除的问题。近年来，针对近端胃切除的淋巴结清扫范围日趋规范，而且消化道重建的研究也广泛开展，当近端胃切除关于手术技术方面的讨论告一段落并逐步统一并形成规范后，对这部分病人选择全胃切除手术的外科医师可能也会越来越少。而早在2015年一项来自美国美国外科医师协会国家外科质量改进计划（ACS-NSQIP）和“监测、流行病学和结果数据库（SEER）”的大样本回顾性研究发现，经过倾向评分匹配后，对于胃贲门部癌实施食管切除者分别有28.2%和36.7%接受术前化疗和放疗，而实施全胃切除者则仅有12.0%和12.8%接受术前治疗，两者差异有统计学意义（P<0.001），由此带来的结果是前者的总生存期显著高于后者（26个月 vs. 21个月，P=0.025）［16］。这项客观数据充分体现了通过新辅助治疗改变胃切除范围后对于远期生存获益也有重要价值。目前，华中科技大学同济医学院附属同济医院王桂华团队正在展开一项替雷丽珠单抗联合SOX方案新辅助治疗局部晚期胃上部癌后行近端胃切除术对比全胃切除术的前瞻性多中心随机对照试验，针对可切除近端胃癌（cT3~4N+M0期）在接受4个周期的新辅助治疗后取得部分缓解或完全缓解的病人，行近端胃切除或全胃切除术，术后继续使用原治疗方案4个周期，随后维持替雷丽珠单抗至1年，该研究主要终点是3年无疾病生存率，次要终点包括MPR、R0切除率、总生存率等。该研究也望回答包括原发病灶和区域淋巴结在内的缩小手术是否能在免疫治疗联合新辅助化疗有效病人中取得更好的治疗效果的问题。

        综上所述，从现阶段免疫联合化疗对于胃癌围手术期治疗的挑战和尝试中可看出，在肿瘤退缩和降期方面较传统化疗具有更好的效果，而以pCR和MPR作为疗效评价指标也已经逐步成为外科医师的共识并能实现较为显著提升；同时，治疗安全可控，并未增加围手术期不良事件的发生率，但能否真正消灭和控制肿瘤微转移进而提高疗效和改善远期生存，至少从现阶段仅有的KEYNOTE-585研究结果来看尚未能实现研究目标。而从单纯外科手术的角度，免疫治疗后胃癌根治性手术的原则尚未发生根本性改变，但仍然可以在确保肿瘤学安全性的前提下适时开展缩小手术的探索，尤其是部分存在特殊生物学标记物或位于特殊解剖部位的肿瘤，并在基础研究的加持下进一步寻找其中的发生发展机制，实现基础临床转化，筛选合适的人群将成为未来该领域的主要研究方向。