徐泽宽教授
【引用本文】徐泽宽，李沣员，吴 昊. 胃癌免疫治疗研究进展[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(10):1109-1114.
目前，化疗联合免疫检查点抑制剂已成为进展期胃癌和食管胃结合部腺癌的重要治疗手段之一，但在局部进展期胃癌治疗中其有效性仍未得到较高级别的研究验证。分子标记与个体化检测的结合可能成为筛选胃癌免疫治疗获益人群的有效手段；新辅助免疫治疗方案应考虑肿瘤的具体类型、分子特征，以及病人的整体健康状况。新辅助治疗2~4个周期后进行常规评估，并结合多学科综合治疗组讨论，有助于在整个治疗过程中把握最佳时机；新辅助免疫治疗效果评估需综合判断，影像学和病理检查评估仍存在较大争议；新辅助免疫治疗后4~6周的手术间隔时间可能是最佳的手术时机，手术方式的选择应综合考虑肿瘤的位置、大小、病人的整体健康状况和技术可行性等因素；新辅助免疫治疗期间对不良事件的管理和有效干预将有助于改善病人结局，在治疗过程中应密切关注病人身体反应情况，并根据实际情况调整治疗方案以确保最佳平衡效果。
基金项目：国家自然科学基金项目（No.81871946，No.82072708）；中国国家科学技术基础研究专项基金项目（No.2019FY101104）；江苏省高等教育机构重点学科建设项目（JX10231801）；江苏省重点学科（普通外科学）项目（No.ZDXKA2016005）；南京医科大学第一附属医院创新研究项目（No.PAPD）
作者单位：南京医科大学第一附属医院胃肿瘤中心，江苏南京 210029
通信作者：徐泽宽，E-mail: xuzekuan@njmu.edu.cn
1 新辅助免疫治疗适合人群
对于能够从新辅助治疗中获益的人群选择，目前尚未形成共识。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2024年版）》，可手术切除的局部晚期［cT3N2~3M0期、cT4aN+M0期，或经过多学科综合治疗协作组（MDT）讨论后的cT4bNanyM0期］胃癌，可根据病人情况，选择新辅助化疗后行胃切除术，并辅以术后化疗［1］。而2024年版《美国国家综合癌症网络（NCCN）胃癌临床实践指南》推荐，将新辅助化疗联合辅助治疗模式作为临床分期为cT2N0期及以上的胃癌的首选治疗方式［2］。但目前对于胃癌新辅助免疫治疗暂无指南推荐，仅有一些小样本量的临床研究结果显示新辅助免疫治疗可使病人获得更高的pCR率，但对于长期预后尚缺乏高级别循证学证据支持。 许多临床研究结果表明，有相当比例的胃癌病人并未从免疫治疗中获益，同时还易发生不良事件。进一步探索胃癌免疫治疗相关生物标记物对于精确选择合适的获益病人尤为重要。
目前，临床实践中预测免疫治疗是否获益的常用生物标记物主要有：PD-L1表达、微卫星不稳定（MSI）状态和错配修复缺陷（dMMR）、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）、EB病毒（EBV）阳性等。这些可以作为ICIs应答的重要评价指标［3］。CheckMate-649、KEYNOTE-062和KEYNOTE-590试验结果显示，PD-L1低表达的胃癌病人不能从ICIs联合化疗中获益［4］。一项Meta分析结果显示，无论肿瘤联合阳性评分（combined positive score，CPS）如何，ICIs联合一线化疗均可改善胃癌或AEG病人的总生存率和无进展生存率［5］。KEYNOTE-158、KEYNOTE-059试验中高度微卫星不稳定（MSI-H）和dMMR型胃癌病人均获得了良好的客观缓解率（objective response rate，ORR）［6-7］。KEYNOTE-061、KEYNOTE-062试验结果表明，组织TMB（tTMB）是帕博利珠单抗治疗反应的独立预测因素，效能高于PD-L1状态［8-9］。在一项前瞻性Ⅱ期临床试验中，所有接受帕博利珠单抗治疗的EBV阳性胃癌病人均获得部分缓解（PR），且中位缓解持续时间更长，为8.5个月［10］。
然而，上述生物标记物预测胃癌免疫治疗反应也存在以下局限性：这些生物标记物在肿瘤内部和不同肿瘤部位之间的表达存在差异，导致评估其预测价值时结果不一致［11］；生物标记物表达水平随着时间的推移而改变，这使得单一的评估对于预测长期治疗结果并不可靠［12］；肿瘤微环境中其他免疫细胞的存在及其相互作用可以独立于PD-L1表达影响治疗反应［13］；样本采集和检测方法的可变性影响生物标记物评估的准确性［14-16］。病人自身的特异性因素，如整体健康状况、既往治疗和个体免疫谱，可以独立于PD-L1状态影响治疗反应［17］。TMB受多种因素的影响，如肿瘤类型、肿瘤微环境的遗传改变、暴露于外部致癌物以及检测方法，均可能导致TMB异质性而影响其作为预测性生物标记物的准确性。
此外，还有很多新的组学技术在预测免疫治疗中发挥重要作用，例如：循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA （ctDNA）和细胞外囊泡、肠道菌群、肿瘤微环境等［11］。然而，这些技术的有限应用以及对小型队列或数据库数据的依赖限制了可靠性。
准确选择能够受益于免疫治疗的胃癌病人至关重要。生物标记物的选择仍需要大规模的临床研究结果进一步验证。在此背景下，探索分子标记与个性化检测的结合成为胃癌免疫治疗领域的重要研究方向之一。
2 新辅助免疫治疗方案
既往研究结果已证明，联合应用化疗和ICIs在治疗各种晚期或进展期肿瘤方面具有显著的有效性［18-21］。然而，为了优化这种联合治疗的疗效，特别是当化疗与ICIs结合时，需要注意下述关键因素。 2.1 选择合适的化疗方案 化疗方案的选择应考虑到肿瘤的具体类型、分子特征，以及病人的整体健康状况。在欧洲，FLOT三药方案（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+多西他赛）是胃癌和AEG新辅助化疗的常用方案。这在很大程度上是受到FLOT-AIO研究结果的影响［22］。在东亚国家，围手术期化疗方案主要为SOX奥沙利铂+替吉奥或DOS多西他赛+奥沙利铂+替吉奥方案 ［23-24］。因此，现有的胃癌新辅助免疫治疗方案均是在原有化疗药物的基础上联合PD-1或PD-L1单抗。MATTERHORN研究的中期分析结果显示，度伐利尤单抗（Durvalumlab）联合FLOT的围手术期治疗方案带来了有临床意义和统计学意义的pCR率提高［25］。
2.2 新辅助治疗的周期数 对于胃癌和AEG病人，确定合适的新辅助治疗周期至关重要。《免疫检查点抑制剂用于进展期胃癌围术期治疗的中国专家共识》（2024年版）建议病人行2~4个周期新辅助治疗。合理的周期数有助于提高病人整体状态，同时不会贻误病人手术时机。因此，建议在新辅助治疗2 ~ 4个周期后进行常规评估［26］。这些评估可作为是否手术或做出调整的依据。笔者团队一般在MDT讨论中进行评估，一旦评估达到可手术状态，建议及时手术。目的是在整个治疗过程中把握最佳时机，维护病人的最大利益［27］。
3 新辅助免疫治疗效果评估
目前，新辅助治疗的临床效果评估是基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）。在新辅助免疫治疗的背景下，准确判断影像学上观察到的肿瘤大小增加是真正的进展还是假性进展是一项重大挑战。这种不确定性可能导致新辅助治疗提前终止，促使病人立即接受手术干预或在新辅助治疗框架内转向其他治疗。 在主要病理缓解（MPR）方面，残余肿瘤发生病理改变，包括纤维化、淋巴细胞浸润和形成与淋巴结滤泡相似的三级淋巴结构［28］。这种转化可在影像学扫描中引起肿瘤病灶明显增大。目前，临床研究主要集中在pCR作为新辅助免疫治疗的主要终点。然而，pCR作为一种度量的有效性具有局限性，并且尚不确定较高的pCR率是否与改善的无事件生存期（EFS）直接相关。Keynote585和MATTERHORN等研究结果表明，新辅助化疗联合ICIs可能增加pCR率［25,29］。然而，Keynote585研究未能达到其预定的EFS目标（主要终点之一）。
在某些情况下，新辅助治疗的优势不止是实现pCR。即使pCR没有完全实现，病人仍然可以获得显著的益处。例如，肿瘤缩小有利于手术操作，减少手术并发症和延长无复发的时间等。此外，MAGIC研究结果已经确定淋巴结状态可作为长期生存的独立预测指标［30］。可见，pCR并不是评估治疗成功的唯一标准。
尽管病理学家努力标准化和精确评估pCR，但诊断过程仍然具有挑战性。这一挑战主要源于病理的主观性诊断。同时，肿瘤床的彻底组织学检查和引流淋巴结的准确评估，在实现准确的pCR诊断具有至关重要的作用。然而，关于进行结论性评估所需的肿瘤床切片和淋巴结的最佳数量，目前仍存在争论。
4 局部进展期胃癌新辅助免疫治疗后的手术时机和方式选择
在局部进展期胃癌的治疗中，新辅助免疫治疗后选择合适的手术时机和方式是优化治疗效果的关键因素之一。这不仅涉及到停药到手术的时间间隔，还包括选择最适合的手术方式，如开放、腹腔镜或机器人手术。 4.1 停药后到手术的安全时间间隔 新辅助免疫治疗的主要目的是缩小肿瘤体积，提高根治性切除的可能性，并改善长期生存率。在实际临床操作中，药物治疗结束到进行手术的理想时间间隔通常取决于多种因素，包括免疫治疗药物的半衰期、病人的恢复状况以及手术前的评估结果。
一项研究将426例局部进展期胃癌病人分为5组，旨在研究不同的手术时间间隔（the time interval to surgery，TTS）是否影响病人的预后［31］。结果发现，在22~35 d内接受手术的病人有更好的总生存率和无疾病生存率，且未增加术后并发症或降低pCR率。Ling等［32］发现，TTS为4~6周的病人有生存获益，而TTS＞6周或＜4周的病人没有生存优势。综合现有证据和NCCN指南建议，4~6周的TTS可能是局部进展期胃癌病人最佳选择。
然而，这些研究并未考虑到不同治疗方案对于预后的影响，免疫治疗的应用可能会对TTS的选择带来新的思考。KEYNOTE-585研究中，TTS为3~6周［33］；GERCOR NEONIPIGA研究中，TTS为4~6周［34］；MATTERHORN研究中，TTS为4~8周［35］。然而，在各项研究中总生存率未显示出明显的差异。关于联合免疫治疗的手术时机，目前仍需更多的循证医学证据来确定。《免疫检查点抑制剂用于进展期胃癌围术期治疗的中国专家共识》（2024年版）中提出，建议新辅助治疗结束后3~6周进行手术。
综上所述，一般推荐的TTS是免疫治疗最后一次给药后至少4~6周。这考虑到了多数PD-1/PD-L1抑制剂的药物动力学特性以及病人体内免疫反应的持续时间。这段时间允许医生对病人的反应进行全面评估，同时为病人提供充分的恢复期，减少手术相关的并发症风险。但具体的TTS仍需要进一步研究验证。同时，选择合适的TTS还必须从平衡全身和局部反应以及化疗后的长期生存的角度考虑。
4.2 手术方式选择 手术方式的选择是基于肿瘤的位置、大小、病人的整体健康状况和技术可行性等因素。目前，局部进展期胃癌的手术方式主要包括开放、腹腔镜和机器人手术。
4.2.1 开放手术 长期以来，开放手术一直是胃癌手术的标准手术方式，特别是对于直径较大或复杂的肿瘤。开放手术提供了良好的手术视野和操作空间，适合广泛的淋巴结清扫和消化道重建。
4.2.2 腹腔镜手术 腹腔镜手术因其创伤小、恢复快的优点而越来越受到青睐。对于早期或局部进展期的胃癌，腹腔镜手术已被证实可以实现与开放手术相似的手术切缘和淋巴结清扫效果，同时减少术后疼痛和加快恢复。
4.2.3 机器人手术 机器人手术是近年来快速发展的一种新技术，其通过提供更好的操作精确度、更优的视野和更大的灵活性，为复杂的胃癌手术提供了新的可能。机器人手术尤其适用于需要精细解剖和保护重要结构的情况。
在选择手术方式时，应根据肿瘤情况、病人身体状况和技术资源考虑最适合的手术方法。机器人手术虽然提供了许多优点，但其高昂的成本和操作上的要求也限制了广泛应用。因此，多数情况下，根据医院的设备和医生的经验来决定选择腹腔镜手术或开放手术。
总之，新辅助免疫治疗后的手术计划需要综合考虑治疗反应、药物影响和病人状况，以确定最佳的手术时机和方法。通过严格的评估和精心制定治疗策略，可以最大限度地提高手术的成功率和病人的生存质量。
5 免疫治疗相关不良反应
新辅助免疫治疗在肿瘤治疗中发挥重要作用，但不可忽视免疫相关不良事件（IrAEs）。这些不良事件可能对病人的整体健康产生明显影响，而且可能影响其对手术的耐受能力。一方面，新辅助免疫治疗药物可以降低病人对其他药物的耐受性，增加骨髓抑制导致继发感染风险。同时，这些药物也可能引发胃肠道并发症，进而导致营养不良。此外，使用ICIs引起的并发症还可能影响病人心肺功能、肾上腺皮质活动和甲状腺功能等。当这些问题综合在一起时，将导致病人对外科手术的承受能力大幅降低。因此，在进行新辅助治疗过程中需要密切监测病人的耐受性和不良事件情况，并及时给予适当治疗。仔细管理和有效干预将有助于改善病人结局，并确保在提高pCR率和MPR率带来生存优势的同时最大限度地减少不良影响。因此，在整个治疗过程中需要临床医生密切关注病人身体反应情况，并根据实际情况调整治疗方案以确保最佳平衡效果。 IrAEs被认为是T细胞抑制功能丧失导致的自身耐受能力受损，累及所有器官系统。其中以皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌系统和肺最常见［36］。IrAEs的主要治疗方法是皮质类固醇或其他免疫抑制剂，大多数IrAEs可以通过适当的管理得到控制，但在某些情况下可能致命［37］。
5.1 胃肠道不良事件 腹泻或结肠炎主要表现为腹痛、腹泻、黏液血性便和发热，通常在ICIs治疗后6~8周开始出现［39］。研究结果显示，胃肠道IrAEs的发生率约为35%。此外，当细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）和PD-L1联合应用时，腹泻或结肠炎的发生率最高［38-40］。NCCN指南建议，轻度腹泻病人继续接受免疫治疗和对症处理，同时给予密切监测，预防结肠炎症状［38］。对于中度腹泻或结肠炎病人，通常首选糖皮质激素治疗，>50%的病人症状可通过应用糖皮质激素而缓解。但是，当皮质类固醇不能控制症状，腹泻和结肠炎可能持续或加重时，可以考虑使用英夫利西单抗［一种抗肿瘤坏死因子α（TNF-a）的单克隆抗体］治疗各种自身免疫性疾病，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎等。对于≥Ⅲ级或危及生命的严重腹泻和结肠炎病人，应考虑住院治疗，同时使用糖皮质激素或免疫抑制剂，必要时暂停或终止免疫治疗。
5.2 肝炎 免疫相关性肝炎的主要特征是肝功能障碍，即丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，伴有或不伴有胆红素升高。通常发生在ICIs治疗后6~14周。当ALT或AST达到正常值上限的3~5倍时，建议继续或减量治疗，并定期监测肝功能。如无改善或恶化，应使用激素治疗。当ALT或AST达到≥5倍正常上限值且类固醇治疗无明显缓解时，可考虑暂停或终止应用ICIs［41-42］。
5.3 皮肤病 皮肤毒性最常见的表现是皮疹，通常发生在ICIs治疗的前几周，多见于晚期黑色素瘤，发生率约为24.3%。发生皮肤毒性时，建议病人避免接触化学物质和使用防晒等措施。另外，对于轻中度症状，局部使用类固醇，约4周即可消退。重度病例可使用泼尼松龙或甲泼尼龙进行治疗［43］。
5.4 肺炎 ICIs治疗中肺炎的发生率相对较低，为2%～5%。主要表现为呼吸困难或咳嗽。但当使用两种ICIs组合时，肺炎发生率可达5%～10%。无症状肺炎可继续使用ICIs，但如果出现肺炎相关症状，可考虑中断ICIs并开始类固醇治疗［42］。
5.5 内分泌疾病 内分泌毒性通常表现为甲状腺功能异常。发病时间通常约为8周。对于无症状的甲状腺功能异常，通常无需干预，仅给予定期监测。对于有症状的甲状腺功能减退，建议服用左甲状腺素；甲状腺功能亢进症病人推荐使用β受体阻滞剂治疗；如症状明显，应考虑使用类固醇或抗甲状腺药物治疗；对于重症病人，推荐使用泼尼松龙［44-45］。
如何兼顾治疗效果和减少IrAEs是临床医生所面临的一大难题。可从以下几个方面减少IrAEs发生：（1）寻找可靠的IrAEs生物标记物以识别高危人群，并预防性使用干预药物。（2）观察等待。使用免疫抑制药物或改变ICIs抗体的剂量和时间，以保持免疫获益，同时降低免疫相关毒性。（3）开发毒性较小、无IrAEs或IrAEs较少的替代ICIs［46］。
综上所述，局部进展期胃癌病人首选以手术为主的综合性治疗，目前国内外主要的治疗方式为新辅助化疗联合手术治疗，但化疗的有效率成为影响研究者信心的主要因素。近年来，随着ICIs在晚期胃癌的治疗中取得成功，针对局部晚期胃癌的新辅助免疫治疗进入研究者的视线，由此大量研究陆续开展并取得一定成绩。但同时新辅助免疫治疗也有许多问题等待解决。如新辅助免疫治疗的适应人群，具体用药方案，用药时机，化疗与手术的衔接，如何更好地评估免疫治疗的疗效，如何找到更多免疫学、影像学、生物学的评价方法等。目前的研究还处于起步阶段，存在样本量小、单中心、随访时间短等局限，需要进一步开展多中心、大样本的随机对照研究。
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（2024-09-09收稿）
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