大“糖”时代，如何改善T2DM患者血糖失稳态？如何有效管理T2DM患者，特别是针对β细胞功能障碍和胰岛素抵抗情况，不失为学界探讨热点之一，有何解法？请看下文。
由此可见，维调节葡萄糖稳态、将T2DM患者从失稳态的“悬崖”拉回来，针对β细胞功能障碍和胰岛素抵抗的联合治疗，兼顾空腹及餐后血糖控制，对全球尤其是我国患者尤为重要。基于此，本次“2024东北2型糖尿病指南落地推广项目跨科室交流会”特别邀请到吉林省人民医院糖尿病足诊治中心李可心教授和杨堰焯医生，针对上述问题为我们进行精彩分享。
人体通过复杂机制维持血糖在合理区间，形成葡萄糖稳态，正常生理状态下，血糖水平空腹不低于3.1mmol/L，餐后不超8.9mmol/L。葡萄糖稳态由内源性葡萄糖产生、摄取与利用共同调控[2]。
李可心教授指出，血糖升高时，肌肉和脂肪组织摄取利用葡萄糖增加，肝脏减少葡萄糖产生，维持血糖稳定[3]。葡萄糖的“出入”平衡，与神经内分泌调节机制有关，其中既有下丘脑的调节，也有各类激素的参与，如胰岛素、胰高糖素、肠促胰素、促甲状腺激素（TSH）等。其中，胰岛素和胰高血糖素是直接调控葡萄糖稳态最重要的两种胰腺内分泌激素，机体通过降糖/升糖激素模式调节葡萄糖稳态[4]。空腹时，二者协调维持平衡，进餐后，胰岛素高峰与胰高糖素分泌抑制协同作用，保持餐后血糖正常。
肠促胰素如胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）两类也起重要作用[5]，调节胰岛素和胰高糖素分泌。T2DM患者因激素失调和肠促胰素效应受损，出现血糖稳态失衡。降糖/升糖激素调节和肠促胰素效应在糖代谢及T2DM发病中至关重要，“他们”联合治疗是维持葡萄糖稳态的新思路。
胰岛素、GLP-1RA类药物在临床实践中已获得广泛应用。与之同时，胰岛素、GLP-1类药物的联合治疗，正在为T2DM患者葡萄糖稳态的保持开辟全新治疗思路，两者联合可“机制互补，靶向作用”调节葡萄糖稳态。
德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是全球首个基础胰岛素GLP-1RA注射液，每剂量单位含有1单位德谷胰岛素和0.036mg利拉鲁肽[6]。李可心教授表示，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液每日一次给药，灵活时间注射，不受进餐影响[6]，可有效控制全天血糖，是保持葡萄糖稳态创新性治疗方案。
同时，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在全球和中国积累了丰富的循证证据。全球临床3期研究项目DUAL项目证实德谷胰岛素利拉鲁肽注射液有效覆盖全天血糖，有效控制糖化血红蛋白（HbA1c）、改善葡萄糖目标范围内时间（TIR），帮助T2DM患者维持葡萄糖稳态[7-13]。
李可心教授讲解了DUAL I 和延长研究，这是一项3期、随机、开放标签、三臂、平行组研究，研究结果显示，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗显著降低空腹血糖、餐后血糖和HbA1c水平。此外，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液显著改善自我血糖监测（SMBG）9点血糖谱（图1）[6]。
图1 各组治疗52周时平均SMBG 9点血糖谱变化
图2 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液显著改善TIR
接下来，杨堰焯医生为我们列举了一些研究，继续分析我国糖尿病的患病特点，我国T2DM患者β细胞功能以每年2%速度下降，BMI增加为重要危险因素。一项来自多中心、横断面——“糖化血红蛋白监测网”（CNHSS）研究显示，中国T2DM患者HbA1c达标情况不理想，空腹及餐后血糖水平均升高，同时，空腹以及餐后血糖水平升高，尤其是餐后血糖升高与并发症密切相关[18-19]。
基于中国T2DM患者特点的降糖治疗方案，应针对β细胞功能障碍和胰岛素抵抗进行联合治疗，兼顾空腹及餐后血糖控制。其中，基础胰岛素能增强胰骨骼肌为主的外周组织中的葡萄糖摄取，同时抑制肝糖原生成。因此其主要作用于空腹和餐前高血糖。GLP-1RA作用机制有多种，包括葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌，抑制餐后胰升糖素分泌（糖尿病患者的餐后胰升糖素分泌往往不被抑制甚至反常升高），延缓胃排空，以及在中枢神经系统诱导产生饱腹感，从而减轻体重。GLP-1RA的这些作用机制主要引起餐后血糖降低[20]。杨堰焯医生表示，基础胰岛素与GLP-1RA联合应用发挥协同互补的作用，可能成为2型糖尿病治疗的一个新选择。
DUAL I中国研究是一项在中国人群中的开放性、随机对照研究，纳入720例口服降糖药控制不佳的T2DM患者，在二甲双胍基础上随机接受德谷胰岛素利拉鲁肽注射液、德谷胰岛素或利拉鲁肽治疗（2：1：1）26周。研究结果证实，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗组可使HbA1c自基线降低1.68%（图3），HbA1c<7%的患者比例达77%；与此同时，低血糖风险较低，且体重获益明确（-1.1kg，vs 德谷胰岛素治疗组，P =0.0002）[21]。
图3 DUAL I中国研究：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗组HbA1c改善
DUAL II中国研究[22]表明，对于基础胰岛素治疗血糖控制不佳的中国成人T2DM患者，与德谷胰岛素相比，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液能够达到更优的血糖控制，使更多的患者达到HbA1c<7%（图4），同时不伴低血糖和体重增加，且胰岛素日剂量更低。
图4 DUAL II中国研究德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗帮助患者实现HbA1c达标
小结
李可心
吉林省人民医院糖尿病足诊治中心 内分泌二科 副主任医师
国家科技部专家库 专家
中华医学会全科医学分会第九届委员会 青年委员
中国医师协会人文医学专业委员会 青年委员
中国中西医结合学会内分泌专业委员会 青年委员
白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会 常务理事
吉林省组织修复与再生医学会 常务理事
吉林省健康数字研究会糖尿病足专委会 主任委员
吉林省组织修复与再生医学会糖尿病足专委会 副主任委员
吉林省研究型医院学会烧伤与皮肤修复外科专委会 副主任委员
杨堰焯
吉林省人民医院糖尿病足诊治中心 内分泌二科 住院医师
硕士研究生2022年毕业于哈尔滨医科大学附属第一医院
擅长糖尿病及糖尿病并发症，甲状腺方面疾病、痛风等内分泌常见疾病诊治
发表论文：北大核心文章1篇及中华医学会糖尿病学分会第二十五次全国学术会议论文壁报展示资格1篇
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