魏来教授：
肝脏脂肪变性：当机体超量饮食、发生胰岛素抵抗，导致脂肪组织扩张，脂肪组织会释放更多游离脂肪酸（FFA）。此外，转录因子上调脂肪酸合成和代谢通路中的关键酶，如乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合成酶和硬脂酰辅酶A去饱和酶。这导致从头脂肪合成（DNL）增加，游离脂肪酸增多。肝脏中的游离脂肪酸可以被转化为甘油三酯，当游离脂肪酸过多时，肝脏合成的甘油三酯也会增多，超过肝脏的转运能力。过量的甘油三酯在肝细胞中蓄积，导致脂肪变性，即肝脏细胞内脂肪的异常积累。 肝脏炎症形成：过量游离脂肪酸β氧化产生活性氧（ROS），以及脂肪变性过程中产生的毒性脂类，如溶血磷脂酰胆碱（LPCs）、二酰基甘油（DAGs）和神经酰胺，通过氧化应激和内质网应激随后激活炎性小体，导致肝细胞损伤、炎症细胞募集和凋亡/坏死[3]。
第一阶段，组织驻留的免疫细胞能够感知肝细胞的应激状态，并释放促炎介质如白细胞介素（IL）-17A； 第二阶段，促炎细胞（主要是骨髓系细胞）被募集至肝脏，如肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子（TGF）-β和IL-1β，进一步激发炎症反应； 第三阶段，淋巴细胞（包括辅助性T细胞17、CD8 T细胞和B细胞）的募集加剧了炎症反应，适应性免疫细胞的参与导致了广泛的组织损伤。其特征是纤维化和细胞因子的产生[2]。
图1 肝脏脂肪变性的炎症反应阶段[2]
魏来教授：
减少肝脏脂肪变性，降低脂毒性，改善肝脏炎症。肝脏GCG受体激活，促使蛋白激酶A（PKA）磷酸化，从而减少糖原合成，增加糖异生，进而减少肝脏脂肪变性和脂毒性。同时，GCG受体激动通过调节肝脏中的脂质代谢，降低新生脂肪生成，减少肝脏甘油三酯的积累，从而减少肝脏炎症的激活水平。 增强线粒体功能。GCG受体激动可激活PKA信号通路，从而增加过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARGC1A）的转录，增加线粒体周转并提高线粒体氧化能力，降低氧化应激，从而提高肝细胞的基础耗氧率和最大耗氧率，改善肝脏糖脂代谢[7]。 GCG受体激活还可刺激体内成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达和分泌，其可起到一部分调节作用，例如诱导核因子E2相关因子2（NRF2）核易位，抑制巨噬细胞表达促炎细胞因子，从而阻断核因子κB（NF-κB）激活。FGF21还可显著降低肝星形细胞（HSC）活化和增殖，减少Kupffer细胞和损伤肝细胞促纤维化因子的表达和分泌[6,7]。
魏来教授：
魏来教授：
魏来教授：
魏来 教授
清华大学附属北京清华长庚医院副院长
清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心主任
世界卫生组织病毒性肝炎防治技术和策略委员会委员
亚太肝病学会秘书长
中华医学会肝病学分会名誉主任委员
美国肝病学会非酒精性肝病学组全球委员会委员
Journal of Viral Hepatitis 杂志 副主编
Journal of Clinical and Translational Hepatology 杂志 副主
中联肝健康促进中心理事长
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