背景介绍
Bromodomain蛋白家族成员BRD4是一种广泛分布于细胞核内的BET家族蛋白，它在癌症等多种疾病中扮演着至关重要的角色。BRD4拥有多种功能：一方面，它能够调控染色质结构，使基因组更加开放；另一方面，它能通过与转录因子和RNA聚合酶的相互作用，参与转录调控。然而，BRD4的这些功能在不同情境下会发生变化，其调控方式和信号机制却一直是未解之谜。研究表明，BRD4主要结合在染色质上并表现出组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性，对组蛋白H3的122位赖氨酸（H3K122）进行乙酰化，从而有助于染色质的松散化；在转录过程中，它又展示出激酶活性，能够磷酸化RNA聚合酶II的C端结构域（CTD）以及转录因子如Myc和PTEFb，激活转录的起始和延伸。然而，是什么触发了BRD4的功能转换，令其从染色质调控因子转变为转录激活因子？近期，来自美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所（NCI）实验免疫学分支的Dinah S. Singer实验室的研究揭示了一个关键信号：JNK激酶。
研究概述
在这篇题为“Phosphorylation by JNK switches BRD4 functions”的文章中，研究人员揭示了BRD4在细胞受到不同刺激时，通过c-Jun N端激酶（JNK）的磷酸化调控，实现了从染色质结合状态到转录调控状态的切换。JNK通过磷酸化BRD4的特定位点（Thr1186和Thr1212），将其从染色质中释放，并激活其与RNA聚合酶II的结合能力，启动特定免疫和炎症基因的表达。这一机制不仅揭示了BRD4在转录调控中的动态转换机制，同时也阐明了其在上皮-间质转化（EMT）和胸腺细胞CD8表达中的重要作用。
JNK“开锁” BRD4——磷酸化触发功能切换
JNK激酶属于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路家族，是细胞应激响应的核心成员。实验发现，当细胞在受到不同的应激或信号刺激时，JNK会特异性地磷酸化BRD4的Thr1186和Thr1212位点，这一修改直接导致BRD4从染色质上脱离，转向与RNA聚合酶II结合。BRD4在脱离染色质后，其HAT活性被抑制，而激酶活性则得到释放，使其能够磷酸化转录调控相关蛋白，例如RNA Pol II、PTEFb和c-Myc，从而推动特定基因的表达，特别是在免疫和炎症反应通路中的关键基因。
BRD4的双重身份——染色质调控与转录调控的分工
BRD4在染色质结合（CB）状态和转录结合（RNA Pol II）状态下功能迥异。CB状态下的BRD4以HAT活性为主，调控染色质的构象，使基因组开放，准备就绪以供转录使用；而当BRD4转向RNA Pol II时，其激酶活性增强，对RNA Pol II的CTD结构域、Myc、PTEFb等进行磷酸化，从而启动基因转录的各个阶段。这一角色的切换正是JNK磷酸化BRD4所赋予的“开关”。
从染色质“守护者”到转录“激活者”
JNK介导的BRD4功能切换机制不仅限于一般的基因表达调控，还广泛影响细胞的特定命运。例如，研究发现，JNK介导的BRD4释放可以诱导前列腺癌细胞发生上皮-间质转化（EMT），这种现象在癌症的侵袭和转移中具有关键意义。同时，BRD4在胸腺细胞中也能通过激活CD8基因的表达，调控免疫细胞的发育。由此可见，JNK对BRD4的磷酸化不仅是一个分子事件，更是涉及细胞命运选择和疾病进展的关键调控节点。
磷酸化后的“协同”——增强与转录机器的亲和力
在脱离染色质后，BRD4通过与RNA Pol II、PTEFb和c-Myc等转录机器的高亲和力结合，进一步加速基因表达。BRD4在此时表现出显著的激酶活性，不仅能磷酸化RNA Pol II，还能作用于其他转录因子，从而在细胞应激状态下有效激活一系列应激响应基因。这一机制通过一个复杂的磷酸化网络，将染色质结构和转录活性紧密联系在一起，为细胞在应激条件下快速响应提供了基础。
结语
这项研究揭示了BRD4在不同细胞状态下的功能切换机制：通过JNK的磷酸化修饰，BRD4得以在染色质调控和转录激活之间动态转换。这一发现不仅深化了我们对转录调控机制的理解，也为治疗癌症等疾病提供了新的可能靶点。BRD4不再仅仅是染色质的“守门人”，它在适当的信号激活下变身为转录的“助推器”，推动细胞迈向全新的命运轨迹。
