在漫长的生命旅途中，衰老似乎是不可避免的宿命，尤其是大脑，这个最为复杂的器官，它随着时间推移逐渐失去更新的能力。
斯坦福大学Anne Brunet实验室近期发表在《Nature》上的研究——“CRISPR–Cas9筛选揭示神经干细胞衰老的调控因子”（CRISPR–Cas9 screens reveal regulators of ageing in neural stem cells），为我们打开了一扇通往大脑自我修复潜力的窗户。他们首次开发出了一套高通量CRISPR–Cas9筛选平台，揭示了如何激活衰老的神经干细胞（NSCs），为改善衰老相关的脑部功能衰退提供了新的方向。
背景：衰老如何影响神经干细胞
神经干细胞（NSCs）是大脑中一种特殊的细胞，能在受到损伤后通过生成新神经元来修复脑组织。特别是在成年哺乳动物的大脑中，位于脑室旁的神经干细胞区能够每天产生数以千计的新生神经元。然而，随着年龄的增长，这些神经干细胞逐渐陷入“沉睡”状态，不再像年轻时那样活跃，难以应对脑损伤或维持感知和认知功能。这种功能衰退极大地限制了大脑的自我修复能力，也成为衰老过程中大脑退化的关键因素。
尽管过去有一些研究揭示了特定基因干预手段可以部分改善衰老大脑的功能，但绝大多数研究都局限于个别基因的调控。直到最近，我们才得以通过更系统化的手段，全面探索影响衰老神经干细胞的基因网络。
研究亮点：基因筛选平台的开发与应用
Anne Brunet团队为了解决这一问题，开发了一套适用于体内和体外的高通量CRISPR–Cas9筛选平台。利用该平台，他们能够在年轻和衰老的小鼠神经干细胞中系统性地剔除不同的基因，寻找出哪些基因的敲除可以促进衰老细胞的重新激活。最终，他们在神经干细胞的培养中，找到了300多个可以恢复老年神经干细胞活性的基因，其中一些与纤毛组织和葡萄糖摄取相关。
尤其值得注意的是，研究发现，敲除Slc2a4基因能够显著改善衰老神经干细胞的功能。Slc2a4编码葡萄糖转运蛋白GLUT4，而随着年龄的增长，葡萄糖的摄取增加，导致神经干细胞的活性下降。研究表明，暂时性葡萄糖限制可以恢复衰老神经干细胞的活性，这为未来逆转大脑衰老提供了新的视角。
进一步探索：体内基因筛选平台的优势
除了体外实验，该团队还开发了一种可扩展的体内筛选平台。在老年小鼠的神经干细胞中，他们发现了24个可以促进神经干细胞激活的基因敲除，其中许多基因与新生神经元的生成直接相关。这一研究不仅为科学家提供了筛选衰老神经干细胞调控基因的有力工具，还为未来探索大脑衰老机制、寻找有效的治疗手段铺平了道路。
总结与意义
这一研究的核心成果在于，他们不仅构建了一个系统的基因筛选平台，还发现了能够改善衰老大脑中神经干细胞功能的关键基因。这一突破为未来的研究指明了方向，即通过调控葡萄糖摄取等代谢途径，可能有效逆转神经干细胞的衰老过程。这些发现不仅对理解衰老的分子机制至关重要，也为衰老相关疾病的治疗提供了新的希望。通过基因层面的精准干预，我们或许有一天能找回那把重启大脑青春的钥匙。
