在癌症研究中，BRCA1 基因一直被视为DNA损伤修复的关键守护者，而围绕它的调控机制也是科学家们长期探究的焦点。近年来，随着环状RNA（circRNA）的发现，科学家们越来越认识到这一类非编码RNA在癌症中的重要作用。
来自罗马大学的Chiara Grelloni领衔的一项工作最近在《Molecular Cell》上发表了一篇题为“BRCA1 levels and DNA-damage response are controlled by the competitive binding of circHIPK3 or FMRP to the BRCA1 mRNA (BRCA1水平和dna损伤反应由circHIPK3或FMRP与BRCA1 mRNA的竞争性结合控制)”的研究，揭示了环状RNA circHIPK3如何通过与BRCA1 mRNA的直接结合，调控BRCA1的表达，并对DNA损伤应答产生深远影响。这项研究不仅加深了我们对癌症中RNA调控网络的理解，还为治疗癌症提供了新的潜在靶点。
环状RNA：癌症中的新兴力量
环状RNA的发现为非编码RNA研究带来了新视角。不同于线性RNA，环状RNA通过反向剪接形成闭合环状结构，具有高度的稳定性和组织特异性表达。这一特性使其在癌症等病理条件下的表达常常失调。在众多环状RNA中，circHIPK3因其在多种癌症中的上调表达而备受关注。它的高表达通常与癌症细胞增殖、迁移的增强密切相关。然而，circHIPK3的具体分子机制在不同癌症中的作用仍然是未解之谜。
circHIPK3与BRCA1的竞争性结合
Chiara Grelloni等人在他们的研究中首次揭示了circHIPK3通过与BRCA1 mRNA的直接结合，影响了BRCA1蛋白的表达水平。BRCA1是参与DNA损伤修复的重要蛋白，其缺失或功能障碍常常导致癌症发生。研究发现，circHIPK3与BRCA1 mRNA的结合竞争性地阻止了另一种蛋白质——脆性X精神发育迟滞蛋白FMRP——与BRCA1 mRNA的结合。FMRP是一种已知的翻译抑制因子，当它与BRCA1 mRNA结合时，会抑制BRCA1的翻译。然而，circHIPK3的存在打破了这一抑制，使BRCA1的表达得以提升，从而增强了细胞对DNA损伤的应答能力。
环状RNA调控DNA损伤应答的新机制
通过一系列实验，研究人员发现，circHIPK3的缺失或其与BRCA1 mRNA的结合被破坏时，BRCA1蛋白的表达水平显著下降。这导致了细胞在面对DNA损伤时无法有效修复，从而使癌细胞对DNA损伤药物的敏感性增加。这一现象为癌症的治疗提供了新的思路——通过靶向circHIPK3-BRCA1 mRNA相互作用，可以增强DNA损伤药物的治疗效果，尤其是在合成致死疗法中。此外，该团队还发现，通过使用锁核酸（LNA）阻断FMRP与BRCA1 mRNA的结合，可以在BRCA1半合子乳腺癌细胞中恢复BRCA1的正常表达水平。这一发现再次强调了circHIPK3与BRCA1 mRNA之间相互作用在DNA损伤应答中的关键作用。
竞争性结合的分子机制
为了深入了解circHIPK3与BRCA1 mRNA之间的相互作用，研究团队采用了多种分子生物学技术，证明circHIPK3与BRCA1 mRNA的结合位点位于环状RNA的反向剪接区域。该结合通过竞争性阻止FMRP对BRCA1 mRNA的结合，从而解除FMRP对BRCA1翻译的抑制作用。FMRP的负调控作用早已被认为是翻译抑制的经典机制，而此项研究则为我们展示了circRNA如何通过RNA-RNA相互作用，在mRNA命运的调控中扮演了全新的角色。
潜在的癌症治疗策略
这一研究为癌症治疗提供了全新的靶点。通过调控circHIPK3与BRCA1 mRNA的相互作用，可以在癌症治疗中进一步利用DNA损伤应答的机制。特别是在BRCA1半合子乳腺癌细胞中，阻断FMRP与BRCA1 mRNA的结合可以恢复BRCA1的正常水平，显著提高细胞对DNA损伤的修复能力。这意味着，未来有可能通过靶向这一RNA-RNA相互作用，设计出新的癌症治疗方案。
总结与展望
Chiara Grelloni团队的这项研究为我们提供了环状RNA在调控基因表达中的新机制，特别是在癌症相关基因BRCA1的翻译调控方面。这不仅拓展了我们对非编码RNA功能的认知，也为癌症治疗带来了新的希望。通过进一步研究circHIPK3及其与BRCA1 mRNA的相互作用，有望为开发针对性更强的抗癌疗法提供理论依据和实验基础。
