在免疫系统与癌细胞的激烈交锋中，细胞因子（cytokine）扮演了关键角色。它们不仅作为免疫信号的传递者，激活并召唤免疫细胞，还直接塑造肿瘤微环境，形成免疫屏障或让癌细胞在免疫系统前隐匿无踪。近年来，免疫检查点抑制剂（ICB）在多种癌症中的成功应用，使得肿瘤免疫监视的重要性逐渐凸显。然而，大多数患者并不能从ICB疗法中获益，或者在治疗后产生抗性，这也推动了对免疫逃逸机制的深入探索。
在肿瘤微环境中，T细胞渗透是ICB的关键调节者，T细胞不仅直接杀伤肿瘤细胞，还会分泌干扰素-γ（IFNγ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子，激发肿瘤细胞和免疫细胞间的信号传递。这种信号通常会引起肿瘤细胞的行为“重编程”，例如抗原处理与呈递（APP）能力的增强，甚至细胞衰老或凋亡。然而，在免疫抑制性的细胞因子（如TGF-β）作用下，这一过程可能被逆转，导致肿瘤细胞的免疫逃逸加剧。
尽管我们对细胞因子在转录水平上调控肿瘤行为有了一些了解，但在翻译层面的调控却知之甚少。已有研究指出，核糖体可能存在特定亚型，以适应不同功能需求。Netherlands Cancer Institute的William James Faller实验室发表了一篇重要研究——“P-stalk ribosomes act as master regulators of cytokine-mediated processes”，揭示了一种特殊的核糖体群体——P-stalk核糖体（PSR），它在细胞因子作用下承担了细胞的重编程“总控”角色。本研究进一步揭示了PSR的作用机制，标志着免疫研究的新突破。
文章概述
原文标题：“P-stalk ribosomes act as master regulators of cytokine-mediated processes”
作者单位： Netherlands Cancer Institute
主要内容： 研究发现，PSR核糖体通过P-stalk的整合而成，响应于细胞因子，尤其是与肿瘤免疫相关的细胞因子信号。此外，PSR的形成在一定程度上受到TGF-β介导的磷酸化调控。PSR通过选择性翻译关键mRNA，从而驱动细胞进入“警戒状态”（alert state），增强细胞对免疫系统的可见性。PSR的缺失会削弱CD8+ T细胞的识别和杀伤作用，而抑制性细胞因子（如TGF-β）会阻碍PSR的形成，表明PSR是细胞因子调控的中心枢纽。
免疫核糖体的发现与特化功能
传统上，核糖体被认为是细胞的蛋白质合成机器。然而，近年来研究表明，核糖体并非“千篇一律”，它的组成和功能可能会根据细胞的需求而变化。例如，某些核糖体亚型可能参与特定免疫过程，生成抗原肽，直接介入免疫应答中。PSR的发现表明，核糖体不仅在免疫系统中有特殊地位，更可能充当调控的“核心枢纽”。
PSR的作用机制：警戒状态的驱动者
细胞因子使细胞进入“警戒状态”，即通过上调趋化因子、检查点分子和抗原处理能力，使细胞呈现更易被免疫系统识别的状态。PSR作为“警戒状态”的关键驱动者，能够有效翻译某些mRNA，特别是涉及细胞因子过程的受体分子的跨膜结构域。PSR的存在使得这些分子高效合成，直接推动了警戒状态的形成。
PSR的形成与TGF-β调控
PSR的形成并非随机，而是受到严格的调控。研究指出，TGF-β通过介导P-stalk的磷酸化，部分地控制了PSR的整合。在免疫抑制的环境下，TGF-β的高水平阻碍了PSR的形成，导致细胞难以进入警戒状态。这一发现为理解免疫抑制如何破坏细胞因子的调控提供了新视角，同时揭示了TGF-β在肿瘤免疫逃逸中的关键作用。
PSR的生物学意义及未来展望
PSR的存在强调了细胞因子在转录后调控中的重要性。该研究揭示的PSR形成机制为抗肿瘤免疫提供了新的潜在靶点。通过调控PSR的形成和功能，或许可以提升T细胞识别和杀伤肿瘤的能力，甚至克服部分肿瘤对ICB疗法的耐药性。这一发现开辟了核糖体在免疫学中的新领域，为未来免疫疗法的发展提供了重要参考。
