在国家卫生健康委相关司局指导下，中国医学论坛报特邀浙江大学医学院附属第二院袁瑛教授团队携手打造了“肠癌问道——国家队带你学mCRC精准治疗”活动，深受医师群体的喜欢。为了进一步推动肠癌分子分型检测和精准化诊疗的实施，中国医学论坛报今日肿瘤特开设【肠癌问道】专栏，倾情分享“肠癌问道——国家队带你学mCRC精准治疗”系列精品内容，期待您的持续关注！
前言
KRAS作为实体瘤中的主要癌基因之一，其在癌症发展中扮演着关键角色。据统计，大约七分之一的癌症患者携带KRAS基因的突变，这一比例在不同癌症类型中表现出不同的程度，其中约90%的胰腺癌、40%的结直肠癌和30%的非小细胞肺癌患者携带该突变。KRAS突变的类型有多种不同位点，主要包括G12C、G12D和G12R等突变位点，此外，还包括G12V、G13D、G12A或KRAS野生型扩增等。
KRAS蛋白是一种小GTP-GDP结合蛋白，归属于RAS超蛋白家族。在静止状态下，由于其内在的GTP酶活性，KRAS通常会与GDP结合。KRAS能够将GTP水解为GDP，因此保持在一种非活跃状态。然而，当细胞受到相关刺激时，KRAS与GDP的亲和力降低，使其转变为激活状态。在这种形式下，KRAS激活效应通路，引发一系列信号级联反应，从而促进细胞的增殖和存活。
由于KRAS蛋白表面相对平滑且缺乏明显的结合位点，因此合成一种能够靶向结合并抑制其活性的化合物具有相当的挑战性。过去针对KRAS突变的结直肠癌患者治疗方案主要以抗血管生成单抗和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为主，例如化疗联合贝伐珠单抗、瑞戈非尼或TSA-102联合贝伐珠单抗等。
KRASG12C与结直肠癌
在2013年，来自加州大学旧金山分校Shokat教授团队在Nature杂志上发表研究，发现KRASG12C突变蛋白的Switch-II区域存在一个新的变构调节位点，这些抑制剂与KRASG12C结合后，破坏了Switch-I和Switch-II区域，从而改变了Ras的天然核苷酸偏好，更倾向于结合非活性的GDP。这样一来，KRAS蛋白被置于非激活状态，从而抑制了肿瘤细胞的复制增殖。这一发现证实了靶向KRAS突变的可行性，并加速了阻断KRASG12C突变的共价抑制剂的研究进程。
2021年5月28日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了首个针对KRASG12C选择性抑制的药物Sotorasib（AMG510），用于治疗携带KRASG12C突变且曾接受过至少一种全身性治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
2022年12月12日，FDA又批准了第二款KRASG12C抑制剂Adagrasib上市，用于治疗先前已接受全身治疗的KRASG12C突变的NSCLC患者。然而在肠癌中，目前尚未有获批的针对KRASG12C突变的抑制剂适应证。随着对KRASG12C抑制剂的开发和相关研究的不断进行，针对KRASG12C突变型mCRC患者的相关队列研究显示，单独使用KRASG12C抑制剂的客观缓解率（ORR）约为7%~19%左右。
随着基础研究的深入，相关结果表明抗EGFR信号传导与反馈再激活密切相关，为采用KRAS突变型mCRC的共靶向策略提供了理论依据。进一步的临床研究也验证了，当KRASG12C抑制剂与抗EGFR治疗联合应用时，治疗效果具有更大潜力。根据Ib期CodeBreaK-101研究结果显示，Sotorasib联合帕尼单抗用于KRASG12C突变型mCRC患者，ORR为30%，中位PFS达到5.7个月。
另一项KRASTAL-1研究的结果证实，在先前接受过多线治疗的KRASG12C突变型mCRC患者中，Adagrasib与西妥昔单抗联合治疗比单用Adagrasib更具有抗肿瘤活性。联合治疗的ORR为46%，中位无进展生存（PFS）期为6.9个月，中位总生存（OS）期为13.4个月。
基于以上研究的令人鼓舞的结果，KRASG12C抑制剂（Sotorasib或Adagrasib）联合抗EGFR单抗（西妥昔单抗或帕尼单抗）已被NCCN指南推荐为KRASG12C突变患者后线治疗的可选方案。而仅当患者由于毒性不能耐受抗EGFR单抗时，才推荐KRASG12C抑制剂单药治疗。
在2023年欧洲肿瘤学会（ESMO）大会上，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授汇报了D-1553（Garsorasib）联合西妥昔单抗治疗KRASG12C突变型mCRC患者的Ⅱ期研究数据。该联合治疗方案的ORR为45%，PFS期为7.6个月。与此同时，Ⅲ期研究CodeBreaK-300也顺利进行，并在本次ESMO大会上进行了口头报告。该研究纳入了曾接受过至少一线转移性疾病治疗的KRASG12C突变型mCRC患者，这些患者曾经接受过（或不适合接受）氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂治疗但出现病情进展的情况。患者接受不同剂量的Sotorasib联合帕尼单抗治疗或其他研究者选择的治疗方案，其主要研究终点PFS数据的结果显示，中位随访7.8个月时，Sotorasib（240 mg和960 mg）联合帕尼单抗相较于其他研究者选择的治疗方案显著改善了PFS数据。
在2023年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，中国的KRASG12C抑制剂也初露锋芒，展示出了令人瞩目的疗效。D-1553单药治疗mCRC患者的ORR达到20.8%，PFS期为7.62个月；而IBI351（GFH925）的ORR为47.5%。
KRASG12D与结直肠癌
在所有KRAS突变中，G12D（35%）、G12V（29%）和G12C（21%）突变最为普遍。相较于KRASG12C，KRASG12D仅是同一个密码子上氨基酸突变种类的区别。KRASG12D突变在KRAS 12号密码子引入天冬氨酸，而不是半胱氨酸，这直接反映在流行病学上的差异。在NSCLC患者中，KRASG12C是最常见的KRAS突变，而在结直肠癌和胰腺癌中，KRASG12D则是最常见的突变类型。
针对G12D突变体的KRAS靶向治疗药物研发已经开始，备受关注成为研究的重要方向之一。目前，全球范围内有多家公司正在开发针对KRASG12D的小分子抑制剂。浙江大学医学院附属第二医院的袁瑛教授团队在2023年的ESMO大会上报道了首个KRASG12D抑制剂HRS-4642，研究入组的5例mCRC患者中，有3例结直肠癌患者表现为疾病稳定（SD），而2例患者出现了肿瘤的缩小。进一步的研究正在进行中。
KRASG12C的研究仅仅是对KRAS基因变异的开始。KRASG12C突变仅占所有KRAS驱动肿瘤的13%，在结直肠癌中仅占3%左右。我们期待未来在KRAS通路的更多靶点方面取得进展，为患者提供突破性的创新治疗选择。
