徐兵河院士：TROP2 ADC聚沙成塔，芦康沙妥珠单抗用中国智慧为mTNBC患者带来更优的治疗选择

戈沙妥珠单抗是由美国Immunomedics公司历经10年以上研发的新型抗肿瘤药物，是迄今首个且唯一获批上市的TROP2 ADC，正式明确了TROP2 ADC的临床治疗价值。戈沙妥珠单抗由靶向Trop-2的人源化单克隆抗体sacituzumab和小分子毒素药物SN-38（伊立替康活性代谢物，一种拓扑异构酶I抑制剂）通过连接子共价结合组成的ADC类药物。

IMMU-132-01是一项开放标签、单臂、多中心、篮式I/II期试验，纳入既往因转移性疾病接受过至少一线治疗的晚期实体瘤患者，旨在评估SG的疗效和安全性。2013年6月至2017年2月期间，共纳入108例mTNBC患者。疗效数据显示，客观缓解率（ORR）为33.3%，CBR为45.4%，中位持续缓解时间（mDOR）为7.7个月（95%CI 4.9-10.8），中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月（95% CI 4.1-6.3），中位总生存期（mOS）为13.0个月（95% CI 11.2-13.7）%。

图1 EVER-132-001研究mPFS

ASCENT研究是一项国际多中心、随机对照、开放标签的III期临床试验，旨在比较SG与医师选择治疗方案（TPC）在既往经治mTNBC患者中的疗效和安全性。2021年，ASCENT研究主要结果于NEJM发表。数据显示，研究共纳入468例患者（SG组：235例；TPC组：233例），SG组ORR为35%，显著高于TPC组的5%。中位PFS方面，SG组为5.6个月（95% CI，4.3-6.3），TPC组为1.7个月（95% CI，1.5-2.6）；中位OS方面，SG组为12.1个月（95% CI，10.7-14.0），TPC组为6.7个月（95% CI，5.8-7.7）。安全性方面，治疗相关AE发生率上，SG组高于TPC组：包括（≥3级）粒细胞减少（51% vs 33%），白细胞减少（10% vs 5%），腹泻（10% vs <1%），贫血（8% vs 5%）。因不能耐受而出组的患者比例两组相同（均为5%）。

图2 ASCENT研究主要结果

图3  IMMU-132-001研究mPFS

芦康沙妥珠单抗是首个中国原创、国际品质的TROP2 ADC。科伦博泰公司坚持从源头上创新，在产品设计之初就力求完美，走的是当下最主流最成功的设计路线，并进行了诸多技术创新和工艺改良，对药物结构精雕细琢，靶向TROP2的人源化单克隆抗体（Sacituzumab）通过创新且经过优化的可裂解的连接子CL2A与自研的新型拓扑异构酶I抑制剂KL610023（T030）连接组成，药物抗体比平均高达7.4：1。通过创新的药物分子结构设计，芦康沙妥珠单抗能够精准强效地杀伤肿瘤细胞，兼顾疗效和安全性，实现全面平衡，结构和技术上的优势最终也转化成临床研究中更好的疗效和安全性的数据，实现了产品设计的最初目标，成为更优的TROP2 ADC。

KL264-01是一项国际多中心针对后线晚期实体瘤患者（包括局部晚期或转移性TNBC）的I/II期篮子研究。截至2023年5月5日，共入组59例转移性TNBC患者，中位随访时间为22.8个月。89.8%的入组患者既往接受过针对转移性疾病3种及以上方案治疗。研究结果显示，芦康沙妥珠单抗在经过多线治疗的TNBC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。具体而言，ORR为42.4%，DCR为76.3%，mDOR为11.5个月mPFS为5.7个月，mOS为16.8个月。同时，整体安全性可观可控，最常见的是血液学不良反应。

图4 KL264-01研究mPFS

OptiTROP-Breast01研究是一项多中心、随机对照、开放标签的III期临床研究（NCT05347134），由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士和江苏省人民医院殷咏梅教授共同牵头，立足于mTNBC治疗手段匮乏的临床难点，旨在评估芦康沙妥珠单抗相较于医生选择的化疗（艾立布林、长春瑞滨、吉西他滨和卡培他滨）治疗局部复发或转移性TNBC患者的有效性和安全性。研究结果确证，芦康沙妥珠单抗是经治TNBC患者更有效的治疗选择，有望重塑晚期三阴性乳腺癌二线治疗新标准。与化疗相比，芦康沙妥珠单抗在PFS和OS上均显示出具有显著统计学意义和临床意义的改善。芦康沙妥珠单抗组的mPFS为6.7个月（HR：0.32；95% CI：0.22-0.44；p<0.00001)，与化疗相比，疾病进展或死亡风险显著降低68%；mOS尚未达到，但已跨越疗效界值（0.0042），死亡风险显著降低48%（HR：0.52；95% CI: 0.36-0.78；P = 0.0005）；ORR为45.4%，mDOR为7.4个月。整体安全性临床易于管控，与化疗相似，最常见的是血液学不良反应，TRAE导致的停药比例低（仅1.5%）。

TNBC即ER、PR、HER2皆为阴性的乳腺癌类型，不仅预后差，而且由于缺乏靶点，主要以传统化疗和免疫检查点抑制剂为标准方案。约1/3的早期TNBC患者，即使接受了标准治疗也会复发或转移；mTNBC更加难治，传统治疗手段往往疗效欠佳，患者的5年生存率仅有12%，对于该患者群体亟待新的更加有效治疗手段的出现。TROP2在多种上皮肿瘤广泛表达，乳腺癌的过表达比例高达80%，三阴性乳腺癌更是高达88%，TROP2 ADC从mTNBC后线出发，首战告捷，为晚期后线TNBC患者带来全新的治疗选择和新希望。TROP2 ADC乘势而上开新局，砥砺奋进谱新篇，为了解决TNBC患者巨大的未满足治疗需求，针对TNBC的全程治疗，从晚期一线到早期的（新）辅助治疗均已布局开展III期临床试验，探索TROP2 ADC单药或联合策略的疗效和安全性，有望改变当下的治疗格局，使TNBC的治疗迈入全新时代，改写TNBC疗效不佳预后差的历史。近年来，国产创新药取得了瞩目的成绩，药物品质和临床试验经受住了时间的检验，中国创新药和中国方案逐渐得到国际同行的认可。例如我国自主研发的小分子TKI药物吡咯替尼、CDK4/6抑制剂达尔西利，由我牵头的III期临床研究成果亮相国际肿瘤大会，同时全文问鼎国际学术期刊。

近年来，中国公司在ADC药物的研发硕果累累，研究成果在全球肿瘤领域大会频频亮相，成为了这些大会上一道亮丽的中国科研风采。今年的ASCO，我有幸代表研究团队以大会正式口头报告的形式公布了OptiTROP-Breast01研究的重磅结果，成为行业关注焦点和讨论热点。研究结果表明，芦康沙妥珠单抗是经治TNBC患者更有效更安全的治疗选择。OptiTROP-Breast01研究结果的公布，将进一步推动芦康沙妥珠单抗单药用于晚期二线及以上三阴性乳腺癌患者新药适应症的获批，可谓近在咫尺。同时由我牵头的芦康沙妥珠单抗单药治疗既往接受过至少一线化疗失败的无法手术的局部晚期、复发或转移性HR+/HER2-乳腺癌的III期即将完成入组进入数据随访阶段。

据悉，芦康沙妥珠单抗正在加速全球化进程，科伦博泰公司授予默沙东在大中华区以外的所有地区开发、制造及商业化芦康沙妥珠单抗的独家权利，芦康沙妥珠单抗已经在中国及全球注册开展了16项III期临床试验，临床试验还在不断的加码和加速，未来有望改写国际指南和改变全球肿瘤治疗的临床实践。同时，我也相信，中国将在全球肿瘤研究和治疗领域占据更重要的地位，为世界肿瘤防治的进步贡献中国智慧和力量。