在国家卫生健康委相关司局指导下，中国医学论坛报特邀浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授团队携手打造了“肠癌问道——国家队带你学mCRC精准治疗”活动，深受医师群体的喜欢。为了进一步推动肠癌分子分型检测和精准化诊疗的实施，中国医学论坛报今日肿瘤特开设【肠癌问道】专栏，倾情分享“肠癌问道——国家队带你学mCRC精准治疗”系列精品内容，期待您的持续关注！
结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率近年来不断攀升。根据目前国内外结直肠癌诊疗指南推荐，确诊为结直肠癌的患者应当进行KRAS、NRAS、BRAF等常见突变位点的检测和MSI状态检测，并根据基因检测结果制定相应的治疗方案。然而，随着二代测序等先进的测序技术在临床中的应用，揭示了许多少见的致癌驱动基因改变，是潜在治疗靶点。本文就晚期结直肠癌少见靶点突变的临床诊断和相应治疗策略进展进行综述。
MET蛋白可通过与肝细胞生长因子结合，引起受体酪氨酸磷酸化，进而激活下游信号通路。MET基因在结直肠癌中总体变异率约为1%。EGFR和MET在结直肠癌中共表达；同时，临床前研究证实MET基因扩增是西妥昔单抗（抗EGFR的治疗）原发性或继发性耐药的重要因素之一，通过联合MET抑制剂可逆转西妥昔单抗耐药。Tivantinib联合西妥昔单抗治疗耐药伴MET过表达RAS/BRAF野生型结直肠癌的多中心、单臂Ⅱ期临床研究结果显示，41例患者中3例有效，中位无进展生存（PFS）期为2.6个月，中位总生存（OS）期为9.2个月。对其中3例有效的患者进行基因分析提示，2例患者存在MET基因扩增，说明MET抑制剂在MET基因扩增的患者中有效率更高。
神经营养性酪氨酸激酶受体NTRK基因家族有NTRK1、NTRK2、NTRK3三个成员，对应的编码蛋白称为TRKA、TRKB和TRKC。NTRK融合作为致癌驱动因素，是多种肿瘤类型的潜在治疗靶点。NTRK基因融合最初在结直肠癌中发现，在结直肠癌中NTRK基因重排的比率在0.2%～2.4%之间，常见融合有TPM3-NTRK1和LMNA-NTRK1。
针对NTRK基因融合的靶向治疗，第一代TRK酪氨酸激酶抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼已被批准上市。拉罗替尼是针对NTRK基因融合的高度选择性抑制剂，而恩曲替尼是针对NTRK基因融合、ROS1基因融合、ALK基因融合的多激酶抑制剂。这两个药物都可以用于治疗携带 NTRK基因融合的局部晚期的、远处转移的实体肿瘤患者。目前融合基因检测在mCRC患者中为非常规分子检测，导致存在基因重排的患者可能被漏诊。
NTRK抑制剂仅对携带NTRK融合的患者有效，而对突变患者无效；由于NTRK基因融合发生率极低，目前仅推荐在标准治疗失败后或者筛选临床研究的患者中进行检测。目前NTRK基因融合的检测方法主要包括：FISH检测、RT-qPCR检测、IHC检测、NGS分析。未来检测基因重排的标准化流程需要进一步探究，即如何应用简单可行的方法进行筛选（如IHC），再进一步行复杂分子检测（如qPCR、FISH检测和NGS测序等）确诊基因重排的患者，可能是性价比较高的检测方式。
POLE/POLD1是2个DNA聚合酶催化亚基编码基因，分别编码DNA聚合酶ε（Pol ε）和聚合酶δ(Pol δ）的催化亚基，参与DNA复制及损伤修复过程。POLE和POLD1基因的外切酶结构域胚系突变及体细胞变异均可引发结直肠癌，更多见于男性、发病年龄低、右半结肠及病理分期较早的患者。
MD安德森癌症中心回顾性分析了二代测序结果中POLE在实体瘤中突变情况以及和免疫检查点抑制剂治疗之间的相关性：在458例携带POLE突变的肿瘤患者中，15.0%患者为病理性POLE突变，15.9%患者为良性突变，剩余69.1%是意义不明的变异。携带病理性POLE突变的进展期肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂治疗的中位PFS期和中位OS期分别为15.1个月和29.5个月，而良性POLE突变患者的中位PFS期和中位OS期分别为2.8个月和11.6个月。这一研究结果提示POLE/POLD1基因突变是免疫检查点抑制剂疗效预测的潜在生物标志物。
2024年NCCN指南首次新增在mCRC患者中进行POLE/POLD1基因检测；同时，在mCRC的全身治疗方案中，可考虑将免疫治疗人群拓展为dMMR/MSI-H或POLE/POLD1突变。
RET原癌基因编码一种受体酪氨酸激酶，已被证实与多种恶性肿瘤的发生发展具有相关性，最主要的致癌变异为基因融合和突变。RET基因融合突变比例在CRC患者中的发生比例约为0.4%，在高龄、右半结肠、RAS/BRAF野生型和MSI-H等患者中较为常见。RET基因融合突变的CRC患者死亡风险显著高于阴性患者。Pralsetinib(普拉替尼）是一种选择性RET酪氨酸激酶抑制剂，ARROW试验评估了普拉替尼在RET融合突变实体肿瘤患者中的作用；结果显示，无论RET基因融合类型、既往是否接受免疫检查点抑制剂治疗，患者均可观察到治疗反应。然而，CRC患者能否从RET抑制剂治疗中获益尚需要临床研究验证。
近年来，mCRC患者的预后有了很大的改善，随着深度测序技术的发展、临床技术的提高和新型靶向药物的不断研发，分析标准治疗失败的耐药机制得以不断发展。
2024年NCCN指南推荐检测的结直肠癌分子标志物已增至：RAS、BRAF、HER2扩增、MSI/MMR、POLE、POLD1、RET、NTRK。可以预见，mCRC诊疗的未来发展模式将对患者的分子诊断更加精细，识别出更多的治疗靶点并研发相应的药物。通过关注少见和罕见分子变异，探索新的组合，合理开展临床试验和真实世界的研究，少见靶点突变mCRC患者将有望得到更加精准的靶向治疗。
