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范例领航│二线快速缩瘤：德曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的角色和思考

学术   2024-11-20 19:49   上海  
*仅供医学专业人士阅读参考

一例年轻女性HER2阳性乳腺癌脑转移患者，从初始治疗到德曲妥珠单抗二线治疗全过程



李某，34岁女性，主诉右乳浸润性导管癌确诊5年伴脑转移3年就诊。既往因右乳肿物增大，于2019年4月接受6周期TAC（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）新辅助化疗后达疾病稳定（SD），病理提示为Luminal B型、HER2阳性。2019年8月22日行右乳癌改良根治术，术后随即进行辅助放疗及曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）双重靶向治疗，并于2019年9月开始接受内分泌治疗（托瑞米芬+OFS），获得22个月无病生存期（DFS）。2021年6月，出现头晕，核磁（MRI）提示新发脑转移，进行全脑放疗及后续吡咯替尼、卡培他滨与氟维司群治疗，获得部分缓解（PR），但2023年12月病灶缓慢进展。2024年5月开始德曲妥珠单抗治疗，经过7周期后再次评估，显示脑转移病灶显著缓解且安全性良好。总生存期（OS）为66个月，患者仍在接受后续治疗。



患者基本情况



34岁女性，未绝经。主诉“确诊右乳浸润性导管癌5年余，脑转移3年”，入院诊断：右乳浸润性导管癌（Luminal B型，HER2阳性）、右乳癌改良根治术后脑转移。


诊疗经过



术前新辅助化疗




患者2019年4月因“右乳肿物进行性增大伴疼痛”就诊，彩超检查提示右腋窝淋巴结肿大。

2019年4月4日，右乳及右腋下肿物穿刺活检结果提示浸润性癌，免疫组化：ER（约70%++），PR（约2%+），HER2（2+），CK5（-），E-cadherin（+），Ki67（约40%），P120（膜+），EGFR（-），P53（野生型），AR（约50%+），CK14（-）。随后，患者接受了6周期的TAC新辅助化疗，疗效评估为SD。


2019年8月7日，通过HER2 FISH检查确认肿瘤HER2状态为阳性（扩增）。



手术及术后辅助治疗




2019年8月，乳腺彩超检查显示，右乳存在实性肿物，BI-RADS分类为6类，尺寸为3.09×1.23×2.65厘米。

2019年8月22日，患者接受右乳癌改良根治术。术后病理结果显示浸润性导管癌，部分癌细胞发生退变，并伴有间质纤维组织增生及慢性炎细胞浸润，符合新辅助化疗后的组织学改变。MP分级为3级，未见明显的神经脉管侵犯，乳头、皮肤、切缘及基底均未发现癌细胞，送检淋巴结结果为阴性。


患者术后接受辅助放疗，针对患侧胸壁及锁骨区进行IMRT放疗，总剂量为50Gy，分25次完成。与此同时，患者于2019年9月开始接受辅助靶向治疗，使用曲妥珠单抗与帕妥珠单抗，持续至2020年9月。此外，患者还进行了托瑞米芬联合OFS的内分泌治疗。经过上述综合治疗，患者获得了22个月的DFS。



晚期一线治疗及疗效




2021年6月，患者出现头晕，头颅MRI检查发现右侧额叶及顶叶异常信号，大小为3.6×3厘米，考虑为脑转移及瘤周水肿，并伴有头皮下异常信号。

局部治疗方面，针对脑部病灶，患者接受全脑及脑转移灶IMRT放疗（剂量分别为40Gy和52Gy）。全身治疗方面，患者于2021年6月至2023年1月接受了吡咯替尼+卡培他滨化疗以及氟维司群+OFS内分泌治疗，由于出现疲乏症状，随后停用吡咯替尼与卡培他滨，并在2023年1月开始氟维司群+亮丙瑞林的内分泌治疗，持续至2024年5月。


经过治疗，疗效评估为PR，肿瘤缩小至1.5×0.9厘米。然而，患者在2023年12月复查时发现脑部病灶出现缓慢进展。首次无进展生存期（PFS1）为30个月。



晚期二线治疗及疗效




2024年5月，患者头颅MRI检查显示脑部病灶增大，病情进展。2024年5月24日，患者开始接受德曲妥珠单抗治疗，共计7个周期。具体治疗方案为：前2个周期使用注射用德曲妥珠单抗270mg（5.4mg/kg，d1/Q21），随后调整为300mg剂量，继续治疗5个周期。治疗期间疗效评估为PR，脑转移病灶得到积极控制，且患者治疗安全性尚可。


图1 晚期二线接受德曲妥珠单抗治疗脑转移灶得到有效控制





诊疗全程



图2 诊疗经过




专家点评



HER2阳性晚期乳腺癌治疗新趋势：德曲妥珠单抗药物青出于蓝，成为二线优选新推荐


经过抗体药物偶联物（ADC）的百年发展，基于KATHERINE[1]与EMILIA[2]研究结果，2013年乳腺癌领域迎来了首个ADC药物T-DM1的批准。EMILIA研究巩固了T-DM1在此类患者中的二线标准治疗地位。除T-DM1外，PHOEBE研究[3]探索了吡咯替尼联合卡培他滨与拉帕替尼联合卡培他滨的疗效，结果证实了显著PFS和OS获益。基于PHOEBE等研究的积极结果，吡咯替尼联合卡培他滨成为我国HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗方案之一。


令人欣喜的是，随着新型ADC药物德曲妥珠单抗的出现，HER2阳性晚期乳腺癌治疗取得了更加突破性的进展。DESTINY-Breast03（DB03）研究[4]的最新数据表明，接受德曲妥珠单抗治疗的患者在生存获益方面表现显著。此研究显示，经独立中心评审（BICR），德曲妥珠单抗组的中位PFS达到28.8个月，而对照组仅为6.8个月。即使在T-DM1组中，仍然有约1/3的患者后续交叉使用德曲妥珠单抗。此外，德曲妥珠单抗组的中位OS依然高达52.6个月，明显优于对照组的42.7个月；完全缓解（CR）率也达到21.1%[4]。基于DB03研究的结果，多个国内外权威指南进行了相应的更新，将德曲妥珠单抗确立为HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗优选方案，并为全球临床实践提供了新的标准。



图3 DB03研究更新中位PFS结果


图4 DB03研究更新中位OS结果


DB03研究的亚组分析中，BICR评估的德曲妥珠单抗组非脑转移人群占83.5%，mPFS为37.3个月，而脑转移人群占16.5%，mPFS为14.1个月，结果表明，德曲妥珠单抗在非脑转移患者中的mPFS获益相较于整体患者人群数据更加显著，与此同时，德曲妥珠单抗在HER2阳性脑转移患者中的疗效也同样引人侧目。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布的DESTINY-Breast01/02/03研究基线脑转移人群汇总分析结果显示，与对照组相比，德曲妥珠单抗组中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）显著延长（经治/稳定性脑转移：12.3个月 vs 8.7个月；未经治/活动性脑转移：18.5个月 vs 4.0个月）[5]。此外， DESTINY-Breast12（DB12）研究的结果也在2024年ESMO大会上公布, 并同步发表于Nature Medicine期刊[6,7]。研究结果显示，脑转移队列的中位PFS达到17.3个月，12个月PFS率为61.6%，其中12个月CNS-PFS率也达到58.9%，显示出德曲妥珠单抗在全身和颅内疗效之间的良好一致性，或可成为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的首选药物。根据2024年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）指南，德曲妥珠单抗被作为HER2阳性乳腺癌（无论是否有脑转移）二线治疗的唯一“推荐”用药[8]。

表1 2024年CBCS指南中HER2阳性晚期乳腺癌的治疗方案


总体而言，HER2阳性乳腺癌的治疗策略正经历着重大的变革，新型ADC德曲妥珠单抗为患者带来了更多的希望。德曲妥珠单抗在脑转移患者尤其是在存在较大未满足治疗需求的脑转移患者时显示出良好的CNS-PFS获益。此外，对于非脑转移患者，德曲妥珠单抗展现出更大的获益优势，现已成为HER2阳性晚期乳腺癌（无论是否存在脑转移）的优选方案。

晚期一线治疗选择日益丰富，二线如何合理排兵布阵？好药先用，获益更多


在中国，HER2阳性晚期乳腺癌患者面临多样化的一线治疗方案选择，包括曲妥珠单抗（H）单靶、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（HP）双靶或以TKI为基础的治疗。因此，合理制定二线治疗方案成为临床医生面临的重要挑战。


对于一线使用H单靶治疗后疾病进展的患者，HER2治疗失败的机制复杂。EMILIA研究纳入100%的H治疗失败人群[2]，而PHENIX研究中10.8%的患者为H治疗耐药[9]。DB03研究纳入了约99%的H经治患者，结果显示T-DXd能显著降低69.5%的疾病进展或死亡风险（HR=0.3050）[4]。


对于一线使用HP双靶后进展的患者，DESTINY-Breast03研究纳入了约60%HP经治患者，结果显示HP一线进展后二线应用T-DXd较T-DM1有PFS获益趋势，支持T-DXd作为既往经其他抗HER2治疗的晚期乳腺癌患者的二线标准治疗。DESTINY-Breast03研究中16.1%的患者使用过TKI治疗，初步结果提示T-DXd在该类人群中有良好获益。


ADC药物作为一种新型抗肿瘤药物，其作用机制有别于传统药物，能有效克服单抗及TKI耐药。ADC药物具有独特内吞机制，有效避开下游活化的PI3K-AKT信号通路，释放高效细胞毒载药，抑制微管聚合或破坏DNA阻断肿瘤细胞增殖，而且ADC药物还有胞外持续ADCC效应，协助机体免疫系统杀伤肿瘤细胞。2024年更新的CSCO指南将T-DXd的推荐等级由II级推荐上调为I级推荐，成为曲妥珠单抗治疗失败后唯一I级推荐的ADC药物。


表2 CSCO乳腺癌诊疗指南的更新


安全性方面，T-DXd因其更高的DAR和高效载药，保证了更好的疗效和更低的不良反应发生率。DESTINY-Breast03研究安全性随访结果[4]显示，尽管T-DXd治疗时间较长，但相比于T-DM1组，T-DXd组≥3级不良事件（AE）还是严重AE（SAE）发生率均较低。DB03研究患者报告结局（PRO）分析结果[10]显示，T-DXd治疗期间患者生活质量（QoL）得以维持，进一步验证了T-DXd的疗效和安全性。


综上所述，本案例从真实世界临床实践的角度，验证了德曲妥珠单抗二线应用的优异表现，并且强调了在治疗过程中优先使用高效的药物，可确保患者尽早从治疗中获益，具有重要的临床指导和参考价值。此外，对于晚期乳腺癌治疗，“好药先用”，保障患者尽早获益，或可逆转生存结局。若等到多线进展，病情恶化，生活质量急剧下降，好药也可能无“用武之地”这是值得每个乳腺癌临床医生思考的问题。













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病例提供专家

聂应芳 教授  


  • 山西省中医院肿瘤科副主任医师

  • 北京乳腺病防治学会中西医结合专业委员会委员

  • 山西省老年学和老年健康学会乳腺疾病专业委员会委员


病例点评专家

韩国晖 教授


  • 山西省肿瘤医院乳腺外科副主任（主持工作），主任医师

  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

  • 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员

  • 中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员

  • 山西省老年健康学会乳腺疾病专委会主任委员

  • 山西省抗癌协会第六届理事会理事

  • 山西省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

  • 山西省乳腺癌质量控制专家委员会副主任委员

  • 山西省医学会肿瘤分会委员

  • 山西省医师协会乳腺医师分会副会长

  • 山西省乳腺肿瘤专科联盟副理事长

  • 山西省抗癌协会乳腺癌专委会青委会主任委员

  • 北京乳腺病防治学会青委会副主任委员

参考文献：

[1]von Minckwitz, Gunter et al. “Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer.” The New England journal of medicine vol. 380,7 (2019): 617-628.
[2]Verma, Sunil et al. “Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.” The New England journal of medicine vol. 367,19 (2012): 1783-91.
[3]Xu B, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapa-tinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, operrlabel, randomised, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(3):351-360.
[4]Hamilton E, Hurvitz S, Im S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO. 1025.
[5]Hurvitz S.A, Modi S, Li W, et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINYBreast (DB) -01, -02, and -03. 2023 ESMO 377O.
[6]Lin N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results. 2024 ESMO LBA18.
[7]Harbeck N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial. Nat Med (2024).
[8]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J]中国癌症杂志. 2023;33(12):1092-1187.
[9]Yan M, Bian L, Hu X, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX) : a randomized, double-blind, placebo controlled phase 3 study [J]. Transl Breast Cancer Res, 2020,1-13.
[10]G. Curigliano, K. Dunton, M. Rosenlund, et al. Patient-reported outcomes (PROs) from DESTINY-Breast03, a randomized phase 3 study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (MBC). 2022 ESMO BC abstract 163O.


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