2024 ESMO | 解读两项KRAS靶向治疗研究,见证从“不可成药”到临床突破

学术   2024-11-23 19:39   中国  

*仅供医学专业人士阅读参考

ESMO大会KRAS靶向治疗进展分享


KRAS是非小细胞肺癌(NSCLC)等实体瘤中常见的致癌基因,其靶向药物治疗研究进展缓慢,一度被认为是一个“不可成药”的靶点。近年来,对KRAS转化机制的深入了解、KRAS靶向药物的研发,促进了KRAS突变NSCLC治疗领域的蓬勃发展。2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会中,公布了众多可能对NSCLC临床实践产生重大影响的研究数据。本文撷取2项关于KRAS突变NSCLC的靶向治疗临床研究以飨读者。

01



一项单中心、开放标签、单队列研究:曲美替尼联合安罗替尼治疗KRAS非G12C突变NSCLC[1]






KRAS非G12C突变NSCLC患者临床治疗方案仍然是一个巨大的挑战,在KRAS非G12C突变NSCLC的临床前研究中,曲美替尼联合安罗替尼通过抑制MEK/RTKs信号通路显示出初步活性。该研究旨在探索曲美替尼联合安罗替尼治疗KRAS非G12C突变NSCLC的疗效和安全性。


研究设计



从2021年4月13日至2023年5月13日,该Ⅰ期研究招募了KRAS非G12C突变晚期NSCLC患者。本次分析的数据截止日期为2024年3月26日。试验分为两个部分,包括Ⅰa期和Ⅰb期。入组患者接受曲美替尼和安罗替尼治疗,每日口服一次。Ⅰa期的主要终点是确定推荐的Ⅱ期剂量(RP2D),Ⅰb期的主要终点是评估客观缓解率(ORR)。次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率(DCR)、总体持续缓解时间(DOR)和不良事件(AEs)。



研究结果



Ⅰa期包含13名患者,结果显示RP2D为曲美替尼(2mg)联合安罗替尼(8mg),ORR为69.2%,中位PFS为6.9个月,DCR为92%,≥3级AEs发生率为23%。Ⅰb期包含20名患者,结果显示曲美替尼(2mg)与安罗替尼(8mg)联合治疗的高效性,ORR为65%,中位PFS为11.5个月,DCR为100%,中位DOR为9.3个月,≥3级AEs发生率为35%。Ⅰa期与Ⅰb期(33名患者)的综合分析表明,ORR为66.7%,中位PFS为10.3个月,DCR为97%,中位DOR为9.3个月,≥3级AEs发生率为30%。



结论



曲美替尼和安罗替尼联合治疗为KRAS非G12C突变NSCLC患者提供了一种潜在的联合治疗策略。



02



KRYSTAL-12研究探索性分析结果:Adagrasib是既往经治的KRAS G12C突变NSCLC患者(包括基线有脑转移的患者)的有效治疗方案[2]






期KRYSTAL-12试验[3]证实,在既往经治的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者中,与多西他赛相比,Adagrasib治疗使PFS有统计学差异显著和有临床意义的改善,ORR也显著提高。本次报告了基线脑转移患者和无脑转移患者的探索性分析结果。


研究设计



这项研究纳入了453名接受过铂类化疗和抗PD(L)1治疗的KRAS G12C突变局部晚期/转移性NSCLC患者。入组患者按2:1的比例随机接受每天两次口服600mg Adagrasib或每三周静脉注射75mg/m2的多西他赛。治疗后神经系统稳定的基线脑转移患者可参与研究,共114名患者(25.2%)有基线脑转移,其中Adagrasib组78例,多西他赛组36例。



研究结果



在有基线脑转移的患者中,Adagrasib组中位颅内至疾病进展时间(TTP)为18.6 个月,多西他赛组无法评估。



图1. Adagrasib组和多西他赛组的颅内TTP


中位随访 7.2 个月时,在基线有脑转移的患者中,Adagrasib组的中位PFS为4.4个月,多西他赛组为2.9个月;在基线无脑转移的患者中,Adagrasib组为的中位PFS为5.9个月,多西他赛组为3.9个月。



图2. 基线有脑转移和基线无脑转移人群的PFS


此外,有基线脑转移的患者中,Adagrasib组的ORR高于多西他赛组(26.9% vs 2.8%);在无基线脑转移的患者中,Adagrasib组的ORR也高于多西他赛组(33.6% vs 11.2%)。在有基线脑转移和无基线脑转移的患者中,Adagrasib组的中位DOR也更长,分别为7.4个月vs 5.4个月、8.3个月vs 5.4个月。


在安全性方面,有脑转移的患者中,Adagrasib组94%的患者、多西他赛组86%的患者出现治疗相关不良事件(TRAEs);在无脑转移的患者中,Adagrasib组和多西他赛组分别有94%和87%的患者出现TRAEs。共有5例与治疗相关的死亡,4例在无脑转移的Adagrasib组患者中,1 例在有脑转移的多西他赛组患者中。



结论



Adagrasib在治疗后神经系统稳定的基线脑转移患者中,显示出比多西他赛更好的颅内疗效。Adagrasib组的ORR、DOR和PFS与多西他赛组相比更高,无论是否存在基线脑转移。脑转移、无脑转移人群的安全性数据与所有随机患者一致。总之,上述结果明确强化了Adagrasib作为KRAS G12C突变NSCLC患者(包括有基线脑转移患者)的有效治疗选择。



结 语


受限于KRAS的难成药性,多年来KRAS突变患者的治疗仅限于传统化疗。随着肺癌靶向治疗进入精准诊疗时代,KRAS蛋白结构也不断被深入研究,新的药物和治疗策略和不断涌现,为KRAS G12C突变、KRAS非G12C突变肺癌患者带来了更多有希望的治疗选择。研究证实,曲美替尼+安罗替尼的组合有可能成为强效抑制KRAS非G12C突变NSCLC的有力联合治疗策略,Adagrasib可以作为KRAS G12C突变NSCLC患者(包括有基线脑转移患者)的有效治疗选择。














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参考文献:

[1]B. Han, J. Lu, H. Trametinib plus anlotinib in non-G12C KRAS-mutant non-small cell lung cancer: A single-center, open-label, single-cohort study. ESMO 2024. Abstract 1306P.

[2]F. Barlesi, W. Yao, M. Duruisseaux, et al. Adagrasib (ADA) vs docetaxel (DOCE) in patients (pts) with KRASG12C-mutated advanced NSCLC and baseline brain metastases (BM): Results from KRYSTAL-12. ESMO 2024. Abstract LBA57.

[3]Tony S. K. Mok et al., KRYSTAL-12: Phase 3 study of adagrasib versus docetaxel in patients with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation.. JCO 42, LBA8509-LBA8509(2024).


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