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2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于9月13日-17日在西班牙巴塞罗那圆满落幕，在会上，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域的EGFR突变尤其是EGFR 20号外显子插入（ex20ins）突变靶向治疗进展一如既往地颇受瞩目，本文撷取2项关于EGFR ex20ins突变NSCLC治疗的临床研究以飨读者。
Zipalertinib对经治的EGFR ex20ins突变NSCLC患者的安全性和抗肿瘤活性[1]
Zipalertinib是一种新型EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），这项研究分析了新型不可逆、选择性EGFR ex20ins TKI用于携带EGFR ex20ins突变且既往接受过amivantamab治疗NSCLC患者的研究结果。
既往至少接受过一次包括amivantamab在内的治疗后出现进展的患者入组接受zipalertinib治疗，口服剂量为100 mg，每天两次。稳定的、无症状的或经过治疗的脑转移瘤均可入选。肿瘤反应由研究者根据 RECIST v1.1 进行评估，主要研究终点为客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），次要研究终点为安全性、无进展生存期（PFS）和疾病控制率（DCR）。
该研究招募了45名之前接受过标准amivantamab治疗的患者，其中17名患者同时接受过amivantamab和其他靶向EGFR ex20ins突变的TKI药物，如莫博赛替尼、Poziotinib或BLU-451。总体人群的ORR和DCR为40.0%和90.0%，仅接受过amivantamab治疗人群的ORR和DCR为50.0%和88.9%，同时接受过amivantamab和其他靶向药治疗人群的ORR和DCR为25.0%和91.7%。到数据截止日期时，DOR不可评估，中位PFS为9.7个月。![]()
在安全性方面，该研究显示zipalertinib的安全性良好，主要是皮疹、甲沟炎、贫血，由于毒性而停药或减少剂量的比例非常低。
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图2. 安全性结果
可见，在amivantamab耐药情况下，zipalertinib治疗显示了有希望的疗效，总体人群的ORR为40%，中位PFS为9.7个月。Zipalertinib耐受性良好，在amivantamab进展后患者中具有可管理的安全性，目前还没有发现新的安全信号。
一项包含EGFR ex20ins突变NSCLC的多中心回顾性研究：共突变的分布、变体和流行病学[2]
EGFR ex20ins约占NSCLC中EGFR突变的4%。迄今为止，已经鉴定出60多个EGFR ex20ins，根据其在蛋白中的相应位置可分为三种亚型，即C-helix、near-loop （near-L）和far-loop （far-L）。其中大多数对第一代、第二代和第三代TKI产生原发性耐药。
研究者通过下一代测序（NGS）进行基因分型，并针对诊断时携带EGFR ex20ins突变的NSCLC患者进行了多中心回顾性分析，分析人口统计学（年龄、性别和吸烟史）情况和共突变数据。参与这项研究的不同机构采用了基于NGS的不同检测方法，使用了6到523个基因组。
该研究共纳入124名携带EGFR ex20ins突变的NSCLC患者，其中108名患者通过FFPE样本和16例液体活检进行了基因分型。大多数为女性（63%）、非吸烟者（48%），诊断时的中位年龄为63岁（36-88岁）。![]()
EGFR ex20ins最常见的亚型是near-L（71%），其次是far-L（22%）和C-helix（7%）。TP53基因突变在42/92（46%）的样本中发现，PIK3CA基因突变在5/107（5%）的样本中被发现。EGFR、CDK4和MET基因扩增分别在11/71（16%）、2/39（5%）和2/72（3%）的样本中被发现。![]()
图4. 酪氨酸激酶结构域中EGFR ex20ins突变的分布
在实施针对性的靶向治疗时，识别所有EGFR ex20ins变体是很重要的。EGFR ex20ins最常见的亚型是near-L（71%），在约50%的样本中发现TP53共突变。
第一项研究分析了新型EGFR-TKI对经治EGFR ex20ins突变NSCLC患者的安全性和抗肿瘤活性，发现安全性良好，展现出良好的短期疗效和长期获益趋势。第二项研究探索了EGFR ex20ins突变NSCLC的亚型、共突变等情况，发现最常见的亚型是near-L、far-L和C-helix，TP53基因突变和EGFR基因扩增是常见的共突变。
参考文献：
[1]A. Passaro, H.A. Yu, D. Nguyen, et al. Safety and anti-tumour activity of zipalertinib in NSCLC patients (pts) with EGFR exon 20 insertion (ex20ins) mutations who received prior amivantamab. ESMO 2024. Abstract 1254MO.[2]M. Garzón, U. Malapelle, R. de oliveira cavagna, et al. A multicenter, retrospective study of non-small-cell lung carcinoma (NSCLC) harboring EGFR exon 20 insertions: Distribution, variants, and prevalence of coalterations. ESMO 2024. Abstract 1951P.
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