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进行ALK-TKI临床决策时，患者和医生会考虑哪些因素？
2007年，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排首次被确定为非小细胞肺癌（NSCLC）的致癌驱动基因；约5% NSCLC患者中发现了ALK基因阳性，常见于年轻、无吸烟史、女性腺癌患者，截至目前为止，已发现的ALK基因融合方式有90多种，其中以V1（EML4的13个外显子断裂）和V3变体（EML4的6个外显子断裂）最为常见[1,2]。
自2011年首个ALK酪氨酸激酶抑制剂 （ALK-TKI）克唑替尼获批上市以来，十余年间，ALK阳性NSCLC的治疗已发生翻天覆地的改变。目前，ALK阳性NSCLC已有一/二/三代ALK-TKI获批上市（克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克），相关临床研究广泛开展[1]。其中，国际、多中心、开放标签、III 期CROWN 研究探索了洛拉替尼 vs 克唑替尼治疗既往未经治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者的疗效与安全性（n = 296）。研究共入组 296 例ALK阳性NSCLC患者，按照1：1的比例随机分组接受洛拉替尼（100mg，每日一次；n = 149） vs 克唑替尼（250mg，每日两次；n = 147）治疗。主要终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）；次要终点包括研究者评估的PFS、独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）和颅内ORR（IC-ORR）、总生存期（OS）、安全性等。结果显示，洛拉替尼组 vs 克唑替尼组的中位随访时间分别为60.2 个月 vs 55.1 个月，对比克唑替尼（9.1个月），洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的中位PFS尚未达到，但已超过60个月；洛拉替尼组的5 年PFS率高达 60%，远高于克唑替尼组的8%，对比克唑替尼组，洛拉替尼组可降低81%疾病进展或死亡风险（HR=0.19）。与此同时，洛拉替尼颅内疗效优异：基线伴脑转移（BM）患者的颅内ORR高达92%，颅内完全缓解（CR）率高达58%，基线无BM患者的5年无颅内进展率高达96%，仅4%的患者出现颅内进展，HR低至0.05。基于此，洛拉替尼成为ALK阳性NSCLC一线治疗的优选方案，引领ALK阳性NSCLC一线治疗“新纪元”[3]。但在临床上，由于当前缺乏对比各ALK-TKI的III期头对头临床研究，医生在进行临床决策时往往基于患者的偏好、中枢神经系统（CNS）疾病、可用性、价格和毒性等因素，真实世界中关于疗效对比的证据及相关调查数据可能有助于未来的临床决策[1]。2024年9月结束的世界肺癌大会（WCLC）上公布了一项研究，在美国的150 名肿瘤科医生和151例患者中进行了调查，深入分析了患者和医生在一线治疗中选择 ALK-TKI 的考量因素[4]。本文特对该研究结果进行解读，为临床带来参考。患者和肿瘤学家对于 ALK-TKI 治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 的偏好[4]
该研究旨在了解美国患者和肿瘤学家对ALK-TKI一线治疗ALK阳性NSCLC的关键偏好，以及关于治疗获益与风险之间的权衡。这项在线离散选择试验（DCE）纳入接受ALK-TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者，以及进行临床决策的肿瘤学家。该DCE通过回顾所有11例ALK -TKI研究文献，进行30次定性访谈，以及通过包括肿瘤学家和患者在内的咨询委员会获取信息。该研究主要从8个方面进行评估：3年肺癌控制机会（3年PFS率）、3年阻止BM进展、3年脑转移控制、代谢事件、体重增加、CNS影响、疲劳/虚弱、肌肉和骨骼疼痛。采用混合logit模型进行分析DCE反应。计算相对属性重要性（RAI）分数，其总和为100%，表示将每个属性从最差水平提高到最佳水平对整体治疗偏好的相对影响。与此同时，该研究还计算了参与者接受治疗相关风险所需3年PFS率的最小获益改善。
该研究共计有151例ALK阳性NSCLC患者和150例肿瘤学家参与其中。患者的平均年龄为58.5岁（52岁 - 65岁），大多数为男性患者（65%）。超过一半（55%）患者伴脑转移，并接受一线治疗（50%）。大多数肿瘤学家在公立医院（43%）或社区医院（31%）执业，并且在肿瘤学领域获得委员会认证超过5年（89%）。RAI评分（图1）显示，对于患者和肿瘤学家而言，治疗获益大于风险，在患者选择中占84%，在医生选择中占68%。27%患者认为预防脑转移发展最为重要，而对于肿瘤学家（37%）而言，PFS最为重要。为了补偿中度疲劳和中度肌肉和骨骼疼痛的风险增加，患者需要通过治疗分别将3年PFS率增加5.0%和4.5%，几乎是代谢事件或体重增加风险所需的四倍。肿瘤学家要求3年PFS率至少改善3%才能接受肌肉或骨骼疼痛风险或代谢事件。肿瘤学家需要比患者多三倍的3年PFS率增加来接受代谢事件增加的风险。![]()
图1. 相对重要性——ALK阳性NSCLC患者和肿瘤学家了解肿瘤学家和ALK阳性NSCLC患者关于治疗决策的权衡因素，可能有助于在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗中共同决策。ALK阳性NSCLC患者和肿瘤学家都愿意接受风险以换取治疗获益。[1].Grace Chazan, et al. Transl Lung Cancer Res. 2023 Feb 28;12(2):369-378
[2].田红霞,张绪超. 非小细胞肺癌第三代ALK抑制剂洛拉替尼的耐药机制及其相关研究进展 [J]. 循证医学.2024；24 (03)：178-192
[3].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409
[4].H. Le, et al. 2024 WCLC. Abstract#P1.12B.05
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