肺癌患者接受ALK-TKI治疗发生颅内进展怎么办？

学术 2024-11-21 19:48 湖南

*仅供医学专业人士阅读参考

如何应对ALK-TKI治疗出现的颅内进展？

脑是肺癌最常见的转移部位之一，相较于无转移和其他部位转移，脑转移患者的预后较差。根据病理类型，肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），分别占肺癌的80% ~ 85%和15% ~ 20%^[1]。约10%的NSCLC患者初诊即合并有脑转移，30% ~ 50%的患者病程中会发生脑转移；约10%的SCLC患者初诊时即合并有脑转移，2年内发生脑转移比例可上升至50%^[1]。

对于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性NSCLC，以ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为代表的靶向药物取得了重大突破，给患者带来生存获益，也在脑转移患者的治疗中展现出潜能。其中，国际、多中心、开放标签、III 期CROWN研究的最新5年随访结果表明，洛拉替尼治疗基线伴脑转移（BM）患者的颅内客观缓解率（ORR）高达92%，颅内完全缓解（CR）率高达58%；与此同时，洛拉替尼治疗基线无BM患者的5年无颅内进展率高达96%，仅4%的患者出现颅内进展，HR低至0.05^[²^]。而接受ALK-TKI治疗出现颅内进展的这部分ALK阳性NSCLC患者的治疗一直以来是临床上探讨的热点话题，目前已开展了诸多研究探索。

2024年9月结束的2024年世界肺癌大会（WCLC）曾发表过一项探讨ALK-TKI治疗出现颅内进展后治疗的研究^[^3]，为临床带来宝贵参考，医学界特对该项研究结果进行解读，以飨读者。

ALK-TKI的中枢神经系统（CNS）进展：真实世界的实践摸索和患者结局^[3]

研究背景

CNS转移在ALK阳性NSCLC中十分常见，但对于接受可渗透CNS的ALK-TKI治疗期间出现CNS进展的ALK阳性NSCLC患者的最佳治疗策略尚不清楚。本研究描述了在接受可渗透CNS的ALK-TKI治疗期间出现CNS进展患者的实践模式和结局。

研究设计

本研究纳入在斯坦福肿瘤中心（Stanford Cancer Center）接受可渗透CNS的ALK-TKI （阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、洛拉替尼）治疗期间出现CNS进展[时间0,（T0）]的ALK阳性NSCLC患者。在T0时根据ALK-TKI管理[例如ALK-TKI未改变，ALK-TKI改变（转换ALK-TKI或增加ALK-TKI剂量）、停用ALK-TKI]情况对患者进行分类。采用Kaplan-Meier评估CNS无进展生存期（PFS），使用log-rank检验进行比较。

研究结果

该研究共纳入36例（平均年龄59岁）接受可渗透CNS的ALK-TKI治疗期间出现CNS进展的患者。总体而言，33例（92%）发生CNS实质进展，7例（19%）发生轻脑膜进展，18例（50%）并发全身性进展。在T0时，16例（44%）患者ALK-TKI未改变，14例（39%）患者ALK-TKI改变（8例转换ALK-TKI， 6例增加ALK-TKI剂量），6例（17%）停用ALK-TKI。

ALK-TKI改变的患者在T0进展时往往有更高的疾病负担（例如，脑膜轻脑膜疾病，并发全身进展）。14例ALK-TKI未改变患者（88%）和3例ALK-TKI改变患者（21%）在T0时同时接受CNS放疗。两组从T0开始的中位CNS PFS无显著性差异（ALK-TKI改变 vs 未改变，P = 0.21，图1）。

图1.CNS PFS结局

研究结论

对于伴有软脑膜进展和/或同时发生全身进展的ALK阳性NSCLC患者，在接受可渗透CNS的ALK-TKI治疗期间，改变ALK-TKI或增加ALK-TKI剂量是一种挽救CNS进展的可行策略。本研究的研究结果支持在出现CNS进展的ALK阳性NSCLC患者中继续某种ALK-TKI治疗。

小结

脑转移是肺癌预后较差的一种疾病类型，在肺癌的诊疗中具有重要的意义。既往传统化疗时代，由于缺乏特异性的治疗手段，肺癌脑转移患者的生存结局不佳；随着以ALK-TKI为代表的分子靶向药物的发展，脑转移患者的预后有所改善，其中，CROWN 研究对比了洛拉替尼与克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期 NSCLC 的疗效，结果显示，洛拉替尼可提高ALK阳性NSCLC患者的总ORR和颅内ORR^[1^,^2]。

未来进一步探索针对脑转移的特异性治疗方案，研发更易透过血脑屏障的新一代ALK-TKI，或将ALK-TKI与免疫治疗药物或与其他药物的联合模式、ALK-TKI与放疗的联合模式及介入时机，以及建立肺癌脑转移的预测预后模型和干预策略等，有望帮助脑转移ALK阳性NSCLC患者的治疗取得更多临床获益^[^1,2]。

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参考文献：

[1].朱以香,王洁. 肺癌脑转移的药物治疗进展 [J]. 中国肿瘤临床与康复. 2024；31 (07)：397-406.

[2].J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA8503)

[3].S. Singhal, et al. 2024 WCLC. Abstract#P1.12B.04

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