破解EGFR-TKI耐药NSCLC困境，两项研究带来靶向/免疫治疗新思路

学术 2024-11-24 20:12 湖南

*仅供医学专业人士阅读参考

EGFR-TKI靶向治疗耐药有哪些新治疗进展？2024ESMO研究分析

在奥希替尼治疗疾病进展后的EGFR突变晚期NSCLC中，amivantamab联合化疗与化疗的比较：MARIPOSA-2研究的第二次中期总生存^[1]

MARIPOSA-2研究探索了amivantamab联合化疗±lazertinib治疗奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC的疗效，2023 ESMO大会报道的MARIPOSA-2研究结果显示amivantamab联合化疗的总生存期（OS）有获益趋势但无统计学差异^[²^]。今年的ESMO大会报告了MARIPOSA-2第二次OS其中分析的结果。

研究设计

MARIPOSA-2研究评估了amivantamab联合化疗±lazertinib对比化疗的疗效和安全性，入组奥希替尼治疗期间或者治疗后出现疾病进展并带有EGFR ex19del或L858R突变的NSCLC患者。入组的患者随机分为3组并分别接受以下治疗方案：amivantamab+lazertinib+化疗、单纯化疗、amivantamab+化疗。

图1. MARIPOSA-2研究设计

研究结果

中位随访时间为18.1个月，对75%的事件进行第二次预先指定的中期分析结果显示，与单纯化疗相比，amivantamab联合化疗组的中位OS有所改善，中位OS分别为17.7个月 vs. 15.3个月（HR = 0.73；P=0.039）。由于研究中期分析统计显著性预设阈值P值被预设为0.0142，因而本次研究的OS未达到显著性统计学差异。amivantamab联合化疗组在OS方面具有长期获益的趋势，1年时amivantamab联合化疗组的生存优势为7%（70% vs. 63%），而在18个月时amivantamab联合化疗组的生存优势扩大到了10%（50% vs. 40%）。

图2. amivantamab联合化疗组和单纯化疗组的OS

此外，相比单纯化疗，amivantamab联合化疗可显著改善奥希替尼治疗进展后的至症状进展时间（TTSP），至停药时间（TTD），至后续治疗时间（TTST）和首次后续治疗后的无进展生存期（PFS2）。

图3. amivantamab联合化疗组和单纯化疗组的TTSP

图4. amivantamab联合化疗组和单纯化疗组的TTD

图5. amivantamab联合化疗组和单纯化疗组的TTST

图6. amivantamab联合化疗组和单纯化疗组的PFS2

结论

在MARIPOSA-2的第二次中期分析中，数据继续支持amivantamab联合化疗组优于单纯化疗组，OS具有长期获益趋势。该试验持续验证amivantamab与化疗联合治疗方案相较于单独化疗而言，展现出重要且持久的临床价值。该研究正在进行，并将按计划进行最终的OS分析。

PM8002/BNT327联合化疗治疗经治EGFR突变NSCLC的Ⅱ期研究^[3]

PM8002/BNT327是一种靶向PD-L1和VEGF-A的双特异性抗体。2024 ESMO大会展示的是一项正在进行的单臂Ⅱ期研究的数据，该研究旨在评估PM8002/BNT327联合化疗治疗EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性。

研究设计

在该研究中，患者接受PM8002/BNT327联合卡铂和培美曲塞治疗（每3周一次，共4个周期），随后使用PM8002/BNT327和培美曲塞进行维持治疗。主要终点是RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。在EGFR-TKI治疗进展后进行活检，通过免疫组化（IHC）检测PD-L1表达，并根据肿瘤比例评分（TPS）分类为阴性（＜1%）、低表达（1%-49%）或高表达（≥50%）。

研究结果

截至2024年7月24日，中位随访时间为7.7个月，64例患者进行了PD-L1 TPS分析：28例（43.8%）为TPS＜1%，23例（35.9%）为TPS 1%-49%，13例（20.3%）为TPS ≥50%。所有患者均可评估安全性和有效性。结果显示，确认ORR为57.8%，DCR为95.3%。在PD-L1 TPS＜1%组，确认ORR为39.3%，DCR为92.9%。在TPS 1%-49%组，确认ORR为60.9%，DCR为100%。在TPS≥50%组中，确认ORR为92.3%，DCR为92.3%。

图7. 肿瘤缓解情况

在安全性方面，任何级别TRAEs发生率为98.4%，≥3级TRAEs发生率为60.9%。任何级别的免疫相关不良事件（irAEs）发生率为40.6%，≥3级irAEs发生率为6.3%。

图8. 安全性结果

结论

总的来说，对于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者，PM8002/BNT327与化疗联合治疗显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。PM8002/BNT327治疗的抗肿瘤活性与PD-L1表达水平无关（PD-L1阴性NSCLC的确认ORR为39.3%），较高的肿瘤PD-L1表达水平与总体缓解率呈正相关。

结语

多数EGFR突变NSCLC患者靶向治疗最终会因为耐药导致治疗失败，如何改善EGFR-TKI耐药患者的预后生存成为亟待解决的问题。MARIPOSA-2的第二次中期分析证实amivantamab联合化疗具有OS的长期获益趋势。PM8002/BNT327打开了EGFR-TKI耐药NSCLC免疫治疗的新思路，对于PD-L1高表达的患者群体，PM8002/BNT327联合化疗方案可能是一种更合适的选择。

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参考文献：

[1]S. Popat, K.L. Reckamp, R. Califano, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy in EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer after disease progression on osimertinib: Second interim overall survival from MARIPOSA-2. ESMO 2024. Abstract LBA54.

[2]Passaro A, et al. Amivantamab plus chemotherapy (with or without lazertinib) vs chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC after progression on osimertinib: MARIPOSA-2, a phase III, global, randomized, controlled trial. ESMO Congress 2023, LBA15.

[3]Y. Wu, Z. Wang, Y. Cheng, et al. A phase II safety and efficacy study of PM8002/BNT327 in combination with chemotherapy in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2024. Abstract 1255MO.

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