引用本文：王超, 高志冬, 叶颖江. 从我国胃肠间质瘤诊疗规范的更新历程看其诊疗模式的发展[J]. 中华胃肠外科杂志, 2024, 27(11): 1117-1122. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20240811-00279.
作者：王超 高志冬 叶颖江
作者单位：北京大学人民医院胃肠外科
摘要
自1983年胃肠间质瘤（GIST）被报道以来，我国GIST诊疗的发展经历了认识、跟随到部分超越的过程。从1990年至2010年这前20年间，我国GIST诊疗从第一篇病理学综述，到2008年第一版专家共识，在GIST领域学者共同努力下为我国GIST诊疗发展奠定了基础。2010—2020年是高速发展期，除了专家共识逐版更新，在病理、外科、内科、药物监测及全程管理等GIST亚领域均有相关专家意见发布，GIST诊疗获得了极大的发展。在此基础上诞生了我国第一部GIST指南——《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南（2020年版）》，该指南兼顾了地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值三个方面，具有科学性、公正性和时效性。近30年来，GIST的诊疗在我国取得了极大的进步，然而我们也要清醒地认识到，诊疗水平的提高仍然需要更多的中国原创研究才能更好地使中国人群患者获益。
自1983年Mazur和Clark[1]首次通过免疫组织化学及超微结构特点将来源于胃的、之前认为是平滑肌瘤的非上皮肿瘤命名为stromal tumor以来，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）逐渐成为专有名词，用于描述发生于胃肠道的间叶源性肿瘤。其特征为Cajal细胞分化，免疫组织化学通常表达CD117和DOG1，大多数是由c⁃kit或PDGRFα基因活化突变导致的。我国关于GIST的学术报告最早见于1990年中华医学会病理学会第五届学术会议，自此之后，GIST得到了临床医师和研究者的关注。纵观国内GIST诊疗规范的更新历程，我国GIST诊疗的发展可从两个维度体现。
1.从百家争鸣到专家共识：检索万方和中国知网数据库能查阅到的最早关于GIST的文献是1996年金行藻的GIST病理学综述[2]。自此之后GIST相关的文献逐年增多，到2005年可达年均300多篇，包括了病理、影像、鉴别诊断、外科及内科治疗等方面。欧洲医学肿瘤协会与美国国家综合癌症网分别于2004发布了GIST诊疗专家共识及指南[3⁃4]。我国最早的、较大样本的GIST临床病理资料分析是2004年北京市医学会普外科专委会组织的北京23所医院共计274例GIST诊治情况调查分析报告，正如该报告所提到的：这一工作的目的是为进一步评价GIST新标准的实用性，为制定GIST诊治指南奠定必要的基础[5]。同年由詹文华等[6]牵头开展了我国最早、规模最大的高危GIST术后甲磺酸伊马替尼靶向治疗的前瞻性临床试验，该研究结果为术后靶向治疗提供基于中国人群的数据。2007年5月，由秦新裕和沈琳等牵头，在上海召开了首届“中国GIST诊断和治疗专家共识研讨会”，经过反复讨论和修改编写了《胃肠间质瘤外科治疗共识》[7]、《胃肠间质瘤内科治疗共识》[8]和《中国胃肠道间质瘤病理共识意见》[9]。外科共识内容涵盖了切缘、淋巴结切除、辅助治疗、新辅助治疗和随访五个方面，对临床初治的GIST提出了规范化的诊疗策略。内科共识内容涵盖了复发转移性GIST一线甲磺酸伊马替尼治疗的适应证、安全性和疗效判断，及苹果酸舒尼替尼二线治疗的临床应用等，主要对晚期GIST总结了规范化的诊疗策略和循证医学证据。病理共识涵盖了GIST病理诊断依据及危险度分级。该外科、内科和病理共识使我国GIST多学科诊疗初具雏形，为我国GIST诊疗发展奠定了基础。自此，GIST诊疗在我国的发展方兴未艾。
为了更进一步规范GIST的临床诊疗，由病理科、胃肠外科、肿瘤内科组成的中国GIST临床协作组于2008年12月召开研讨会，在2007版内、外科和病理共识的基础上，编写了第一版《胃肠道间质瘤诊断与治疗中国专家共识》，涵盖了病理诊断共识、原发可切除GIST治疗及转移复发或不可切除GIST的治疗三个部分[10]。可以确定的是，在1990—2010年这一时期，是我国GIST从认识到发展的重要时期，也是从分散的临床经验积累到有组织的专家共识形成时期。
2.从发展到规范，从专家共识到行业指南：在协作组的基础上，中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会于2010年正式成立，修订出版了《中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011版）》[11]。2011版共识依据疾病从诊断到初治到复发转移的发生发展历程，分为病理诊断原则、外科治疗原则和分子靶向药物治疗原则三个方面，之后的共识更新均在2011版基础上进行。随着更多循证医学的证据的发布及多学科合作模式的推广，2013版共识的更新加入了影像科医师和消化内科医师，并且引入了微小GIST的概念[12]。2017版共识是第一部中英双语专家共识，并且着重更新了病理诊断中关于野生型GIST的标准及原发可切除肿瘤复发转移危险度的评估[13⁃14]。
在《中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识》逐版更新的推动下，GIST诊疗在我国获得了很大发展，各个亚专科领域均涌现出了相关专家共识。外科方面在2007年发布共识后，于2015年和2018年先后发布了《胃肠间质瘤规范化外科治疗专家共识》及《胃肠间质瘤规范化外科治疗中国专家共识（2018版）》，对不同部位GIST手术方式提供推荐与细化[15⁃16]。随着GIST共识的推广，小GIST检出率逐步增多，但临床医师对小GIST的治疗策略选择相对混乱，因此《小胃肠间质瘤诊疗中国专家共识（2020年版）》对小GIST生物学行为和诊疗措施提供了推荐意见，完善了GIST的诊疗[17]。同样在我国临床实践活动中，一部分小GIST经内镜下切除，《中国胃肠间质瘤内镜下诊治专家共识意见（2020，北京）》对GIST内镜下诊断、治疗及随访等问题制定了全面的、以证据为基础的推荐意见[18]。GIST已成为精准医疗时代实体肿瘤靶向治疗的典范，而分子检测是其中不可缺少的一环，《胃肠间质瘤基因检测与临床应用的中国专家共识（2021版）》规范化了分子检测的临床应用、检测方法、质量控制及结构结果，为GIST精准治疗提供依据[19]。
GIST诊疗管理需要多学科共同参与，同时在靶向药物时代，接受规范治疗的GIST患者生存期显著延长，GIST有望逐步进入“慢性病”范畴，因此对GIST患者实行全程化管理十分重要。鉴于此，《胃肠间质瘤多学科综合治疗协作组诊疗模式专家共识》、《胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识（2020版）》和《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理共识》相继发布[20⁃22]。推荐以患者为中心，患者充分认识疾病并主动参与，医师对患者实施最恰当的治疗，以求达到最佳治疗效果和生活质量。GIST的药物治疗得到了临床药师的关注，中华药学会和中国药师协会也分别编写了《胃肠间质瘤靶向药物的治疗药物监测中国专家共识》和《胃肠间质瘤靶向药物伊马替尼的个体化用药管理中国专家共识》，主要涵盖了GIST靶向药物的药物监测的必要性和实现方法[23⁃24]。
可以看到，在2010—2020年这一时期，除了《中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识》逐版更新外，在GIST诊疗每一环节上都有新的专家共识的推出。这一现象首先说明GIST的确引起了临床医师和研究者极大的关注，同时也说明GIST领域亟需一个“指南”来规范诊疗并引领行业发展。因此在总结GIST相关专家共识及国内GIST原创研究越来越多的基础上，诞生了我国第一部GIST指南——《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南（2020年版）》，由于我国幅员辽阔、地区经济和学术发展不平衡，该指南兼顾了地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值三个方面，具有科学性、公正性和时效性。
1.病理诊断稳步发展：病理诊断在GIST诊疗中一直呈稳步发展状态。我国最早的GIST学术报告见于1990年中华医学会病理学会第五届学术会议，我国能查阅到最早关于GIST的文献也是一篇病理学综述[2]。在2007版共识中首次对病理诊断进行了详细的叙述，并提出了规范化的病理诊断报告。2011版共识病理诊断原则方面首次对基因检测的适应证、基因检测的方法及基因检测位点进行了说明。2013版共识引入了微小GIST的概念，并对靶向治疗后GIST病理特征进行了描述。2017版共识在病理诊断方面更新较多，首先推荐了二代基因测序的应用，对于野生型GIST的病理诊断及分子分型进行了细化，详细论述了不同分级方式下原发可切除GIST复发转移风险的不同，提出了小GIST和微小GIST的概念。可以说GIST是实体肿瘤靶向治疗的典范，而准确、规范的病理诊断对GIST的临床治疗和预后判断至关重要。在《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南（2021版）》的基础上，病理科医师对GIST病理诊断和辅助检查进行较全面地阐述，推出了第一部GIST病理相关指南——《胃肠间质瘤病理诊断临床实践指南（2022版）》[25]。该指南创新性提出靶向治疗后病理形态和病理学效应评估，填补了空白，为临床疗效评价提供依据。我们可以看到，从1983年Mazur和Clark[1]正式命名stromal tumor，到1998年Hirota等[26]发现GIST是由c⁃kit基因获得性突变导致，到病理科医师是我国GIST临床协作组创始成员，再到GIST致病机制的探索、危险度评估和靶向治疗疗效评价等，病理诊断的发展一直推动GIST诊疗的进步。
2.外科临床实践领先于共识或指南的推荐：纵观世界外科发展史，外科技术的应用永远先于临床试验的证明或指南的推荐。早在我国GIST发展的前20年（1990—2010年），国内外均有腹腔镜手术治疗GIST的文献报道[27⁃28]。截至目前，不管是大宗病例的腹腔镜手术、或是特殊部位或较大肿瘤的腹腔镜手术、或是单孔腹腔镜手术，均有报道[29⁃32]。然而，指南与共识需要考虑证据等级并照顾不同地区医疗能力。因此，2008年第一版《胃肠道间质瘤诊断与治疗中国专家共识》中因考虑到肿瘤破裂腹腔种植的风险，明确不推荐腹腔镜手术进行治疗。而在2011版共识中对于腹腔镜手术适应证进行了放宽：肿瘤直径≤5 cm可以在有经验的中心进行腹腔镜切除，肿瘤>5 cm依然不推荐腹腔镜切除。2013版共识中取消了肿瘤直径与腹腔镜手术的适用推荐，调整为来源为胃的GIST可以在有经验的中心进行腹腔镜手术，其余部位不主张适用腹腔镜手术，明确提出不推荐行内镜下GIST切除。2017版共识建议，对于胃大弯侧或胃体前壁≤5 cm的病灶可以腹腔镜切除，直肠小GIST可以腹腔镜切除，其余不建议腹腔镜手术。到2020版指南中，对于腹腔镜手术适应证则进一步放宽，认为对于适宜部位的GIST（如胃大弯侧、胃前壁及空回肠），有经验的中心可以开展。最后在2024版指南中，对于胃、小肠GIST而言，可以在有经验的中心开展腹腔镜手术。
内镜治疗GIST情况类似。虽然以消化内科医师主导编写的共识对直径5 cm以下的GIST推荐可以行内镜切除（共识水平为86.6%），并且也有相关循证医学证据证实内镜下切除的安全性和有效性[18,33]。然而从2011版共识到2024版指南，均对GIST行内镜下切除持谨慎态度。
3.分子靶向药物波浪式发展：分子靶向药物的推荐依据于临床试验的数据。甲磺酸伊马替尼的应用极大地改善了GIST患者预后，成为靶向药物治疗实体瘤的典范。2008年共识编写时，虽然ASOCOG Z9001试验表明，甲磺酸伊马替尼辅助治疗1年可以明显提高无复发生存率，但由于临床证据的不足，对于甲磺酸伊马替尼辅助治疗时间只是推荐中危患者1年、高危患者2年。2011版共识由于更多循证医学证据的公布（ASOCOG Z9001和SSGXⅧ/AIO试验），推荐中危患者甲磺酸伊马替尼辅助治疗时间为1年，高危患者则为3年。同时根据A6181004试验研究结果，对于甲磺酸伊马替尼治疗进展或不能耐受的患者，应用苹果酸舒尼替尼二线治疗仍然有效，能够改善疾病进展时间和总生存期。明确PDGFRα18外显子D842V突变对甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼原发耐药。2013版共识中，分子靶向药物治疗方面根据GRID试验结果，推荐将瑞戈非尼作为甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼治疗失败后的三线药物选择[34]。此后近7年时间靶向治疗一直未有大的突破，只是对于药物浓度监测、服药剂量等方面进行更新。直到2020年美国食品药品监督管理局批准阿伐替尼用于不可切除或转移性PDGFRα18外显子D842V突变的GIST（NAVIGATOR试验）[35]。同年另一广谱、强效抑制c⁃kit和PDGFRα的不同突变形式的新药瑞派替尼三期临床试验（INVICTUS试验）结果公布，达到了显著改善患者无进展生存期的主要终点[36]。鉴于此，2020版指南有了较大的更新，将两种新药纳入了指南推荐。虽然2020年至今新药较少，但值得欣慰的是，由于中国参加的国际多中心新药研究逐渐增多，基于中国人群的新药临床试验数据的发布，更新了指南的推荐等级和证据级别。需要着重提出的有INTRIGUE中国桥接试验，该研究肯定了瑞派替尼作为中国GIST患者二线治疗的疗效与苹果酸舒尼替尼相似，且具有良好的安全性[37]。此外，在有c⁃kit外显子11突变的患者中，与苹果酸舒尼替尼相比，瑞派替尼显示了更大的临床获益。同样NAVIGATOR试验中国桥接研究证实了中国PDGFRα18外显子D842V突变GIST患者及晚期四线或后线治疗GIST患者应用阿伐替尼的疗效和安全性[38]。通过我国GIST诊疗的历程，我们可以发现分子靶向药物呈波浪式发展表现，在新药出现前整体呈“波谷”表现，新药出现后则引来“波峰”的井喷式发展。
近年GIST的诊疗在我国取得了极大的进步，我国学者对GIST从认识发展到依据行业指南进行规范化诊疗。然而回顾历史，我们也要清醒地认识到需要更多的中国原创研究才能更好地使中国人群患者获益。令人欣慰的是，我国有相当一部分学者持续在GIST领域耕耘探索，包括侯英勇等基于中国人群的复发转移风险分级、邱海波等对琥珀酸脱氢酶缺陷型GIST的药物治疗和高志冬等将MDR应用于GIST复发转移监测等。这些学者的研究不断在完善指南，并有可能为指南的改写提供证据，而这也是我国GIST诊疗发展的未来希望所在。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
滑动阅读参考文献
