引用本文：徐皓, 孙小峰, 钱浩然, 等. 瑞派替尼血药浓度与晚期胃肠间质瘤预后关系的全国多中心研究[J]. 中华胃肠外科杂志, 2024, 27(11): 1133-1140. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20240725-00258.
作者：徐皓 孙小峰 钱浩然 汪明 吴欣 周烨 王峰 孙鲁宁 王永庆 李沣员 张强 徐泽宽
作者单位：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）胃外科 南京医科大学附属肿瘤医院（江苏省肿瘤医院）肿瘤科 浙江大学附属邵逸夫医院普通外科 上海交通大学医学院附属仁济医院普通外科 解放军总医院普通外科 复旦大学附属肿瘤医院普通外科 南京大学附属鼓楼医院普通外科 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）药学部
摘要
目的 探讨瑞派替尼治疗晚期胃肠间质瘤（GIST）患者的预后和安全性，并分析血药浓度与预后的关系。
方法 采用回顾性队列研究方法。入组标准包括：（1）每日定时口服瑞派替尼；（2）连续服药≥1个月，每日剂量稳定且时间相对固定≥2周。排除使用其他酪氨酸激酶抑制剂或合并严重器官功能不全者。回顾性纳入2021年6月1日至2024年3月31日期间，江苏省人民医院、江苏省肿瘤医院、南京大学附属鼓楼医院、浙江大学邵逸夫医院、上海交通大学医学院附属仁济医院和解放军总医院7家中心共79例接受瑞派替尼治疗的晚期GIST患者，其中男性48例，女性31例。19例为二线治疗，13例为三线治疗，47例为四线治疗。每例患者均采集2次外周静脉血样本，利用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）检测瑞派替尼的峰浓度（Cmax）和谷浓度（Cmin）。利用机器学习的K邻近算法（KNN）和网格搜索（Gridsearch CV）策略寻找Cmin阈值。观察瑞派替尼的不良反应、疗效、中位无进展生存率（mPFS）及血药浓度与临床指标的相关性。
结果 全组瑞派替尼Cmin和Cmax分别为（467±360） μg/L和（986±493） μg/L。女性和高剂量组患者的Cmin和Cmax水平更高（均P<0.05）；瑞派替尼治疗的线数、药物治疗最佳疗效、是否进展及携带的基因突变类型对药物浓度的影响差异没有统计学意义（均P>0.05）。79例接受瑞派替尼治疗的晚期GIST患者中，药物不良反应包括脱发（53例，67.09%）、手足综合征（24例，30.38%）、乏力（22例，27.85%）和肌痛（21例，26.58%）等。有2例（2.53%）患者出现Ⅲ级并发症，均为手足综合征。但Cmax与不良反应相关性差异并无统计学意义（均P>0.05）。截至末次随访，本组共有5例（6.3%）患者死亡。全组mPFS为16.3个月，其中经过标准剂量治疗的mPFS为14.4个月，经加量治疗后的mPFS为7.0个月。在65例接受标准剂量瑞派替尼治疗的患者中，瑞派替尼Cmin超过阈值（450 μg/L）者显示较长的mPFS（18.0个月比13.7个月，P<0.05）。
结论 中国晚期GIST对瑞派替尼耐受较好，暂未发现不良反应与瑞派替尼Cmax相关性。瑞派替尼Cmin>450 μg/L可能与更长的mPFS有关。
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道间叶组织最常见的肿瘤[1-2]。进入21世纪以来，伊马替尼在GIST患者中的成功应用显著延长了患者的生存期。然而，由于耐药的存在，约有一半的患者在使用伊马替尼约2年后出现疾病进展（progressive disease，PD）[3]。而后线药物舒尼替尼和瑞格非尼仅能为晚期GIST患者分别带来6.8和5.3个月的无进展生存期（progression-free survival，PFS）[4-5]。直至2021年3月，国家药品监督管理局正式批准瑞派替尼作为四线治疗药物纳入晚期GIST的治疗方案，并将其写入首部《中国临床肿瘤学会（CSCO）GIST指南》[6]。INVICTUS研究显示，瑞派替尼用于晚期GIST的四线或以上治疗较安慰剂显著改善中位PFS（median PFS，mPFS；6.3个月比1.0个月），延长患者中位总生存（median overall survival， mOS；15.1个月比6.6个月），显著降低85%的PD或者死亡风险（HR=0.15，P<0.000 1）[7]。进一步的中国桥接研究数据表明，瑞派替尼在中国GIST患者中的临床效益和安全性特征与全球Ⅲ期INVICTUS研究结果一致：mPFS为7.2个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为18.4%，能够有效减少PD的风险，并缓解靶向病灶的大小[8]。随着该药物的临床应用，瑞派替尼的血药浓度引起了临床科研人员的广泛关注。George等[9]首次探索了瑞派替尼在晚期恶性肿瘤患者中的群体药代动力学（population pharmacokinetics，PK），发现可以用二室模型描述瑞派替尼的PK，且不同年龄、种族、体质量或肿瘤类型的患者PK无明显差异。Li等[10]进一步确认，瑞派替尼及其活性代谢物DP-5439在中国和全球患者中的PK暴露量差异没有统计学意义。然而，在临床实践中，瑞派替尼及其代谢产物的血药浓度与药物不良反应以及临床预后之间的关系仍然不明确。因此，本研究旨在基于国内7家中心接受瑞派替尼治疗的晚期GIST患者，分析瑞派替尼血药浓度与临床预后的关系，探索瑞派替尼血药浓度监测在GIST全程治疗中的临床指导价值。
一、研究对象
本研究采用描述性观察性研究方法。病例纳入标准包括：（1）接受瑞派替尼（再鼎医药）治疗的晚期GIST患者；（2）连续持续服用瑞派替尼≥1个月，每日服药剂量相同且时间相对固定≥2周；（3）由患者本人或家属自愿签署知情同意书。排除标准为：（1）联合使用其他酪氨酸及酶抑制剂；（2）合并严重脏器功能不全者；（3）同时服用已知显著影响瑞派替尼药物代谢动力学的药物。
根据上述标准，在2021年6月至2024年3月期间纳入来自国内7家中心，共79例晚期GIST患者，其中江苏省人民医院27例，江苏省肿瘤医院14例，南京大学附属鼓楼医院12例，浙江大学附属邵逸夫医院9例，上海交通大学医学院附属仁济医院8例，解放军总医院5例，复旦大学附属肿瘤医院4例。所有患者均在南京医科大学第一附属医院进行瑞派替尼血药浓度检测。全组患者基线资料详见表1。本研究已经通过医院伦理委员会审查（伦理号为2023-SR-480）。
二、瑞派替尼治疗、血样采集与检测方案
本研究纳入所有入组的晚期GIST患者，每天定时服用瑞派替尼，标准剂量为150 mg/d[6]。当出现PD，至多学科门诊就诊后可考虑加量至150 mg bid或换药。如出现严重的药物不良反应，经主诊医生和专科医生评估后可考虑减量。
每例患者进行两次外周静脉血液采集，在当日服药前和服药后4 h分别采血，检测血药浓度的谷浓度（Cmin）和峰浓度（Cmax）。每次采集约4 ml的血样存放在乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）抗凝管中。采用高效液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）分析血浆中瑞派替尼及其活性代谢物DP-5439的浓度。分析使用Waters ACQUITY UPLC® HSS T3色谱柱，梯度洗脱，流动相A为0.1%甲酸和5 mM甲酸铵水溶液，流动相B为乙腈，流速为0.5 ml/min。校准曲线线性范围为瑞派替尼7.500~3 000 μg/L，DP-5439 10.00~4 000 μg/L。质控样品日内和日间精密度均在±15%以内。检测由南京医科大学第一附属医院药学部完成。
三、观察指标与评价标准
主要观察指标包括瑞派替尼的不良反应、疗效及中位无进展生存率（median progression free survival，mPFS）。其他观察指标包括血药浓度与临床指标相关性。
不良反应的评价参考常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版本 [11]。若患者出现Ⅱ级以上不良反应（如手足综合征、骨髓抑制、乏力、肌痛等），则减量或分次给药。每2~3个月进行一次全腹部增强CT检查，记录药物不良反应的严重程度。
治疗效果根据影像学随访结果评估，由两名独立的影像科医师按照RESIS1.1标准判断肿瘤进展状态，分为PD、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和完全缓解（complete response，CR）[12]。
四、随访方法
对于服用瑞派替尼的晚期GIST患者，入组后进行基线增强CT或MRI影像学检查。随后至少每3个月进行1次增强CT或MRI检查。每月由GIST专病医生对患者生存情况、不良反应情况进行数据收集。末次随访日期为2024年6月31日。
五、统计学方法
数据统计分析使用SPSS 20.0软件，正态分布连续数据以x±s描述，使用独立样本t检验或单因素方差分析（ANOVA）进行组间比较；非正态分布连续数据以M（范围）描述；计数数据以频数（%）报告。通过Python软件，使用机器学习K邻近算法（k-Nearest Neighbor，KNN）和网格搜索（Gridsearch CV）策略，在标准剂量（150 mg/d）患者中寻找反映 mPFS的Cmin阈值，当k为13时，Gridsearch交叉验证的准确率最高，对应的Cmin为450 μg/L，以Cmin 为450 μg/L将患者分为高血药浓度和低血药浓度两组，采用Kaplan-Meier法绘制两组生存曲线。生存分析使用Log Rank方法。瑞派替尼血药浓度与临床数据相关性采用直线回归分析。显著性水平P<0.05表示差异有统计学意义。
一、瑞派替尼治疗情况
全组79例接受瑞派替尼治疗的晚期GIST患者中，接受标准剂量（150 mg）瑞派替尼者65例，接受瑞派替尼剂量<150 mg和>150 mg者分别有7例。8例（10.13%）出现PD，10例（12.66%）PR，61例（77.22%）SD。全组瑞派替尼Cmin和Cmax分别为（467±360） μg/L和（986±493） μg/L，对于65例接受标准剂量瑞派替尼的Cmin为（441±343） μg/L，Cmax为（957±457） μg/L。所有患者浓度排序见图1A。
研究发现，女性和高剂量组患者的Cmin和Cmax水平更高（均P<0.05），见图1B和1C。瑞派替尼治疗的线数、药物治疗最佳疗效、是否进展及携带的基因突变类型对药物浓度的影响差异均没有统计学意义（均P>0.05），见图1D至1H。有4例接受瑞派替尼加量前后均接受血药浓度检测，其Cmin和Cmax见图1I。
二、不良反应
79例接受瑞派替尼治疗的晚期GIST患者中，药物不良反应包括脱发（53例，67.09%）、手足综合征（24例，30.38%）、乏力（22例，27.85%）、肌痛（21例，26.58%）、腹泻（10例，12.66%）、肌肉痉挛（3例，3.80%）、便秘（3例，3.80%）和贫血（3例，3.80%）。有2例（2.53%）患者出现Ⅲ级并发症，均为手足综合征。但Cmax与不良反应的关系并无统计学意义（均P>0.05），见图2。
三、生存分析
截至末次随访，本组共有5例（6.3%）患者死亡，8例患者发现治疗进展后选择手术治疗。全组mPFS为16.3个月，其中经过标准剂量治疗的mPFS为14.4个月，经加量治疗后的mPFS为7.0个月，见图3A和3B。基因型亚组分析提示，KIT11+17外显子突变患者mPFS优于KIT11+13外显子患者（17.8个月比13.2个月），但差异无统计学意义，见图3C。
在65例接受标准剂量瑞派替尼治疗的患者中，26例患者Cmin≥450 μg/L，其mPFS为18.0个月，优于39例Cmin<450 μg/L的患者（13.7个月），差异有统计学意义（P=0.041）。在全组79例患者中，34例Cmin≥450 μg/L，其mPFS为16.3个月，优于45例Cmin<450 μg/L的患者（12.6个月），差异无统计学意义（P=0.060）。见图3D和3E。
随着GIST患者生存期的不断延长，晚期GIST患者的治疗得到越来越多专病医师的关注。瑞派替尼作为一种新型酪氨酸激酶受体抑制剂，不仅作用于三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合区，还通过占据开关口袋，阻止活化环进入并形成稳定的化学结构[7,13]。这种独特的双重作用机制靶向开关口袋和活化环，使其不受ATP浓度或继发突变的影响，从而有效抑制KIT和PDGFRA的复杂突变，延长四线GIST患者的生存[13-14]。本研究聚焦于标准计量瑞派替尼治疗晚期GIST的血药浓度与疗效和不良反应，发现性别和剂量是瑞派替尼Cmin的影响因素，高瑞派替尼Cmin（>450 μg/L）可明显延长mPFS，而未发现瑞派替尼Cmax与不良反应之间的相关性。
治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）在药物剂量调整、提高治疗效果和减少不良反应中起着重要作用[15]。我们中心已常规进行伊马替尼的血药浓度监测，为GIST患者提供个体化治疗的依据。国内外药代动力学研究表明，瑞派替尼的达峰时间为服药后4 h，连续服用1个月后可达到稳态[9-10]。瑞派替尼对比舒尼替尼的二线INTRIGUE研究结果表明，与舒尼替尼相比，瑞派替尼对KIT11外显子突变患者疗效更佳，国内INTRIGUE桥接试验证实，中国人的KIT11外显子瑞派替尼治疗效果更明显[16-17]。INSIGHT研究ctDNA生物标志物探索性分析发现，在KIT外显子11+17/18突变的GIST患者中，瑞派替尼较舒尼替尼具有更好的PFS（14.2个月比1.5个月，P<0.000 1）、ORR（44.4%比0，P=0.000 1）和总生存期（不可估计比17.5个月，P=0.006 1）[18]。相应地，本研究也注意到，KIT9外显子突变患者瑞派替尼血药浓度水平存在低于KIT11外显子突变者的趋势；KIT11+13外显子突变患者瑞派替尼血药浓度水平存在低于KIT11+17外显子突变者的趋势，尽管差异不具有统计学意义。该瑞派替尼血药浓度的趋势与不同基因型患者中观察到的治疗效果似乎是一致的，因此，晚期GIST患者瑞派替尼血药浓度是一个值得深入研究的课题。
INVICTUS研究首次证实了瑞派替尼在晚期四线GIST患者中的治疗作用[7]。随后，INTRIGUE研究评估了瑞派替尼对比舒尼替尼用于既往接受过伊马替尼治疗的晚期GIST患者的疗效和安全性，发现瑞派替尼和舒尼替尼在mPFS方面相似，分别为8.0个月和8.3个月[16]。相应的中国桥接试验结果表明：瑞派替尼和舒尼替尼在mPFS差异无统计学意义，分别为10.3个月和8.3个月[17]。真实世界研究和回顾性研究也进一步证实，瑞派替尼在晚期GIST患者中的有效性[19-20]。本研究中，所有患者mPFS为16.3个月，略长于既往研究的原因可能是有40%的患者属于瑞派替尼二线、三线用药。PD后，有8例（20%）选择瑞派替尼加量，6例（15%）选择联合舒尼替尼治疗，9例（23%）患者选择手术治疗。对于瑞派替尼进展患者，研究已经证实了瑞派替尼加量的有效性，但是否应该根据患者基因型进行其他酪氨酸激酶受体抑制剂联用，仍有待探索。我中心正在开展一项瑞派替尼进展后、瑞派替尼加量与瑞派替尼联合舒尼替尼的前瞻性多中心临床研究，期待结果能够为四线进展的晚期GIST患者提供更科学有效的治疗方案。
在B2222全球多中心临床试验中，研究者们确定了伊马替尼血药浓度超过1 100 μg/L可带来更长的mPFS和临床获益[21]。我们利用机器学习的方法，在标准剂量患者中寻找瑞派替尼Cmin的阈值。结果显示，瑞派替尼Cmin低于450 μg/L时，患者mPFS时间显著缩短，预后更差。后续我们将扩大样本，继续寻找并验证该瑞派替尼阈值在预测晚期GIST患者治疗效果方面的价值。与伊马替尼不同，瑞派替尼代谢产物DP5439能够继续抑制KIT活性，但是DP5439的Cmax和Cmin时间并不明确，仍值得进一步探索。
靶向药物不良反应是影响患者依从性的重要因素。GIST患者对瑞派替尼总体较为耐受。与其他研究类似，本研究中脱发、乏力、肌痛和手足综合征也是常见的药物不良反应[7,10]。2例患者出现Ⅲ级的不良反应，并导致瑞派替尼药物减量。参考其他靶向药物处理指南，Ⅰ~Ⅱ级的药物不良反应的处理以专科对症处理为主，更高级别的不良反应往往导致减量、停药或者其他专科积极干预[22]。
综上所述，尽管瑞派替尼及其代谢产物的血药浓度在晚期GIST患者中的作用尚需进一步研究，本研究初步证实，450 μg/L可能是瑞派替尼Cmin的潜在阈值，低于该阈值的患者疾病复发风险增加。未来需要更大样本的前瞻性临床研究来验证瑞派替尼血药浓度在GIST全程化管理中的实际应用效果。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 徐泽宽、徐皓负责研究设计、样本采集、数据收集、数据分析、文章撰写润色、监督指导及为整个研究提供支持；孙小峰、王峰、汪明、钱浩然、吴欣、周烨负责患者资料收集、样本采集以及随访；孙鲁宁和王永庆负责血药浓度检测和校对；李沣员和张强负责样本采集、数据收集、数据分析、文章撰写以及润色； 徐泽宽负责研究设计、监督指导及为整个研究提供支持
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