翻译：夏坤锟 郑州大学第一附属医院，唐彬 湘潭市中心医院
审校：池诏丞 吉林省肿瘤医院
摘要
背景：目前对于处于观察等待的直肠癌患者出现淋巴结复发还缺乏标准化的诊断程序和后续治疗方案。
目的：本研究旨在评估器官保留患者出现可疑淋巴结复发的诊断和治疗。
设计：回顾性分析35例观察等待期间磁共振发现可疑淋巴结复发的直肠癌患者。
数据来源：患者来自国家和机构的观察等待数据库。
患者：本研究共纳入35例患者，其中27例接受新辅助放（化）疗后观察等待，8例早期直肠癌患者在接受局部切除后观察等待。
主要观察指标：诊断程序、治疗和组织病理学结果。
结果：中位随访时间为34个月。从放（化）疗结束或局部切除到磁共振首次发现可疑淋巴结复发的中位观察等待时间分别为9个月和10个月。首次发现可疑淋巴结复发后，35例患者中有17例未经进一步检查即接受治疗，其中7例患者出现肠腔内复发；18例患者进行了额外的诊断检查，其中有4例进行PET-CT或直肠腔内超声引导下活检，并根据淋巴结复发的可疑程度开始治疗。在这18例患者中，14例在8~12周后复查磁共振：可疑淋巴结的生长在治疗中起到决定性因素，其中有8例患者重复进行磁共振、PET-CT检查，和/或经直肠超声引导活检：其中半数的患者启动了治疗。35例患者中34例接受了治疗，9例接受（再）放疗，33例进行全直肠系膜切除术。在接受全直肠系膜切除的33例患者中，27例在切除标本中发现病理证实的淋巴结复发；6例没有淋巴结受累的患者中5例经病理证实为肠腔内复发。
局限：研究人群的高度选择性。
结论：进行器官保留的直肠癌患者，在观察等待期间，磁共振在淋巴结复发的诊断中发挥重要作用。间期重复磁共振检查对治疗决策具有重要帮助，而PET-CT和经直肠腔内超声引导活检的作用则相对有限。
关键词：磁共振成像；淋巴结复发；器官保留；直肠癌
直肠癌的器官保留策略因其改善功能预后、生活质量以及良好的长期效果而日益受到关注1。通过对新辅助治疗后临床完全缓解的患者豁免全直肠系膜切除术( total mesorectal excision ，TME)，患者可以避免TME相关的并发症及永久性结肠造口的风险2,3。相关研究表明，对于临床完全缓解后的“观察等待”(watch-and-wait，W&W)策略，长期肿瘤学结果良好，局部复发率为15%-30%4-6。这种复发主要发生在肠腔内，并且可以在随访期间通过内镜和磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)准确的检测到7。只有3%的复发仅来自于区域淋巴结4，由于MRI对淋巴结特征描述的准确性一般，存在较大的假阳性和假阴性风险，因此准确的检测更加困难8,9。目前还没有严格的标准来识别淋巴结复发10-12，也缺乏进一步诊断程序的标准化方案。患者非常重视对器官的保留以及其可能对生活质量的改善13，通常在淋巴结转移不确定的情况下不愿接受TME手术。因此，当在随访期间淋巴结大小发生变化或增大时，尤其是直肠肿物出现持续性完全缓解时，临床医生可能会面临诊断上的两难选择14。直接进行TME手术可能会导致切除标本中没有肿瘤。其他选择是进行更多的诊断检查，如使用18F-氟脱氧葡萄糖PET-CT (positron emission tomography-computed tomography with 18F-fluorodeoxyglucose，FDG PET-CT)或直肠腔内超声(endorectal ultrasound，ERUS)伴或不伴活检，或者在8-12周后复查MRI。
另一组可能面临相同困境的患者，是早期直肠癌局部切除后有淋巴结转移的组织病理学风险因素，并拒绝接受TME手术的患者。这些患者的随访计划通常与新辅助治疗后达到完全缓解的患者类似。
本研究旨在报告在器官保留患者中随访期间发现可疑局部区域淋巴结复发的诊断和治疗情况。
病例
这是在荷兰一家三级癌症中心和器官保留协作网络中进行的一项观察性研究。从国家前瞻性多中心“W&W”注册中心(ClinicalTrials.gov NCT02278653 ， NCT03426397)回顾性分析新辅助治疗临床完全缓解后，在W&W过程中出现可疑淋巴结复发的患者。所有患者都签署了书面知情同意。临床完全缓解的特征是在内镜检查显示平坦的白色疤痕、无溃疡或肿瘤残留以及MRI检查显示肿块缩小、无肿瘤残留、无可疑淋巴结。
第二组患者来自于荷兰癌症研究所，这些患者在接受早期直肠癌(pT1-2cN0)局部切除后伴有组织病理学提示淋巴结转移的高危特征，并拒绝推荐的TME手术；随访期间，这些患者出现可疑淋巴结复发，并采用与“观察等待”队列相同的随访计划。患者数据的使用已获得荷兰癌症研究所伦理委员会（IRBd22-054）的批准。
随访计划观察等待
所有患者均进行直肠指检、内镜检查和1.5T/3.0T MR系统进行的MRI检查[包括弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)]，在前2年每3个月检查一次，之后每6个月检查一次，直至第5年15。根据ESGAR共识文件的建议，对MRI发现的淋巴结进行评估12。根据国家指南进行CT扫描、结肠镜检查和CEA检查，直到5年16。
诊断和治疗
从患者记录中提取诊断和治疗的详细信息。记录的诊断程序包括重复MRI、PET-CT或ERUS检查，并尝试进行细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）。对于接受TME手术的患者，还审查了其组织病理学报告。记录随访情况以及局部疾病复发和远处转移的结果。
对于在初次发现可疑淋巴结复发后接受重复MRI检查的患者，影像由一位具有10年以上直肠MRI阅片经验且在器官保留影像学方面具有专业技能的放射科医生（MM）重新评估。根据2016年欧洲胃肠道及腹部放射学年会(European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology，ESGAR)共识评估基线淋巴结分期、淋巴结再分期和随访MRI淋巴结是否恶性12。对于淋巴结评估，所有短轴直径≥5mm的淋巴结均视为恶性，并以圆形、不规则边界或信号异质性作为形态学可疑标准12。通过结构化模板评估相关直肠系膜淋巴结的生长及形态特征。
数据分析
采用IBM SPSS 软件27.0版进行统计分析。基线特征采用描述性统计。中位随访时间从初次诊断日期到最后一次就诊日期或死亡日期计算。
病例特征
2014—2022年期间W&W数据库的619例患者中，27例患者在接受放化疗（85%）或短程放疗（15%）后的W&W随访中发现可疑淋巴结复发。另外8例患者来自机构数据库，这些患者为早期直肠癌，以局部切除作为主要治疗，拒绝进行TME手术，并在随访期间疑似淋巴结复发。基线特征显示在表1中。
在接受放（化）疗后W&W的第一组患者中，27例中有16例患者在初次分期时有临床淋巴结受累（cN+）。在放（化）疗后的首次再分期中，这些患者均未显示残留的淋巴结病变（ycN0）。而局部切除后第二组患者的初始分期均为cN0。
第一组患者从放（化）疗结束到MRI随访发现可疑淋巴结复发的中位时间为 9 个月（3~45个月），第二组患者从局部切除到随访发现可疑淋巴结复发的中位时间为10个月（4~31个月）。图1展示了MRI上可疑淋巴结复发的示例。在发现淋巴结复发时，35例患者中有7例（23%）同时怀疑存在肠腔内复发，而35例患者中28例（77%）没有肠腔内复发的证据。中位随访时间为34个月（9~92个月）。
诊断和治疗
无进一步诊断程序
共有17例患者（48%）在发现可疑淋巴结复发后，未进行进一步诊断程序而直接接受治疗[包括新辅助放（化）疗和/或TME]（图2）。其中7例患者在内镜或MRI检查中同时检测到腔内复发。
额外诊断程序
35例患者中有18例（51%）在检测到可疑淋巴结复发后进行了额外的诊断程序，最常见的是8~12周后的再次进行MRI检查。较少使用PET-CT和ERUS联合FNA（图2）。
其中4例患者，在MRI检测到可疑淋巴结复发后立即进行PET-CT（1）或ERUS引导下的FNA（3），根据上述检查进一步明确淋巴结复发后开始治疗。在14例重复MRI检查的患者中，9例因为在第一次复查MRI后由于可疑淋巴结复发而决定进行TME手术，4例患者复查MRI 2~4次，直到有足够的证据表明复发或出现其他可疑特征后进行TME手术，1例患者淋巴结在30个月内保持稳定，因此首次MRI中可疑的发现被认为是假阳性。8例患者进行重复的MRI与PET-CT（5）和/或ERUS联合FNA（6），其中4例PET-CT或ERUS引导的FNA有助于决定进行TME手术。其余4例患者PET-CT（2）和ERUS联合FNA（4）的结果不确定（即没有FDG亲和性摄取或未能显示淋巴结），而随后的重复MRI检查确实显示了淋巴结的进一步生长，随后进行了治疗。总的来说，在9次ERUS引导的FNA中，有5次成功通过组织学证实了淋巴结复发，而4次未能显示淋巴结。图3展示了一例接受了重复MRI和ERUS检查的患者，其中MRI发现直肠系膜淋巴结的持续增大是行TME手术的决定性因素。
治疗和组织学结果
35例患者中34例启动了针对（疑似）局部区域淋巴结复发的治疗，1例患者在重复MRI检查中淋巴结已不再具有可疑特征。治疗方案包括25例患者接受TME手术，9例患者接受新辅助放（化）疗后再行TME，其中4例在既往放（化）疗后接受了再次放疗。1例患者在化学放疗后淋巴结显示临床完全缓解，并拒绝进一步的TME手术。总体上，33/35例患者接受了TME手术。在18例接受额外诊断程序的患者中，从首次发现可疑淋巴结复发到启动治疗的中位时间为4个月（范围：1-15个月）。
33例接受TME手术的患者中有27例（82%）在TME手术标本中发现了阳性肠系膜淋巴结或肠系膜肿瘤沉积。6例患者（18%）在组织学上没有发现肠系膜淋巴结转移或肿瘤沉积，均在没有进一步诊断的情况下进行了TME手术，其中5例患者是伴有肠腔复发。
35例患者中有32例有随访数据。TME手术后局部复发5例，其中3例有直肠系膜外淋巴结复发。总体上，有4例患者出现远处转移，2例因广泛的远处转移而死亡。
MRI重新评估
在14例可疑淋巴结复发后接受重复MRI检查的患者中，MRI由MM重新评估。1例初诊为cN0的患者，在重新进行基线MRI的评估后发现一个恶性淋巴结。在重新分期的MRI评估中，并非所有淋巴结在放（化）疗后都消失，2例患者仍观察到可能的可疑淋巴结。总体上，12例患者因淋巴结的持续生长而决定接受TME手术。在2例患者中，信号强度的变化成为决定因素，例如淋巴结显示黏液样特征（尽管TME手术后未获得组织病理学证实，见图4）。
本研究概述了在随访期间疑似淋巴结复发的35例直肠癌患者的诊断与治疗情况。这些患者包括新辅助放（化）疗后达到完全缓解的患者以及接受局部切除治疗早期直肠癌的患者。在内镜或MRI上明确证实腔内复发的患者，以及MRI高度可疑显示淋巴结复发的患者，通常较易决定进行TME手术。而对于MRI表现不确定的患者或对TME手术犹豫的患者，间隔8-12周后重复MRI成为主要选择。PET-CT和/或经直肠超声（ERUS）引导下的细针穿刺活检（FNA）在某些特定病例中提供帮助，但存在局限性。
本研究及数据库的设计无法涵盖随访中许多MRI显示稍可疑淋巴结但在后续扫描中消失的患者。因此，本研究的对象是高度选择的一组患者，他们最终表现出对淋巴结病变的高度怀疑。
目前，MRI是“观察等待”（W&W）随访中推荐用于评估直肠系膜淋巴结的影像学工具，但区分良性与恶性淋巴结仍具挑战性。本研究中，18例患者（51%）因淋巴结复发需要更准确的诊断，而接受了额外诊断程序，这反映出临床实践中医生在初次MRI发现淋巴结复发时对直接进行TME的谨慎态度。虽然淋巴结恶性的主要标准是大小，但现有证据表明，单一的直径阈值不足以提供充分的诊断准确性。此外，边缘不规则、信号异质性和形态异常等标准仅在某些情况下具有一定的鉴别价值。本研究表明，在大多数情况下，重复MRI中淋巴结的持续增大是决定进行（手术）治疗的关键因素。MRI的敏感性为73%-77%，特异性为71%-74%，因此，重复MRI可能比直接进行手术治疗更能减少误诊和漏诊。此外，本研究也展示了一些假阳性病例的实例（见图3和图4）。
与MRI一样，由于大小标准的限制，PET-CT和ERUS在淋巴结评估方面的准确性一般，导致分期过低或过高18,19。在PET-CT中，炎症可能与复发性淋巴结区分困难，且PET-CT的对比度分辨率不足以检测小淋巴结，导致PET-CT的灵敏度下降9,20-22。ERUS引导下的活检的有效性主要取决于淋巴结的位置和内镜医师的经验。该技术高度依赖操作者，并非每个中心都具备所需的专业技能23。当活检确认可疑淋巴结复发时，进行TME手术的决定变得明确。然而，如果淋巴结不可见或活检为阴性或不确定，则决策就不那么简单。在本研究中，PET-CT和ERUS的选择性使用在三分之二的患者中对临床决策有帮助。未来直肠癌的评估方向可能包括更深入的肿瘤生物学研究、更可靠的生物标志物（如ctDNA）用于预测疗效，或基于影像学的深度学习模型及放射组学分析24,25。
在局部晚期直肠癌的大型汇总数据库中，放化疗后TME标本中淋巴结转移的发生率为7%（ypT0），、12%（ypT1）和17%（ypT2）26。在大型IWWD系列中，W&W期间淋巴结转移的发生率甚至更低，大约为3%~4%4，这一结果与荷兰未发表的队列研究一致。因此，在W&W患者的随访期间，MRI上的发现并不常见。对于残留肿瘤较小的患者，如果通过额外的局部切除或额外的局部放疗强化来追求器官保留，预计淋巴结转移的发生率会更高。因此，MRI随访对这类患者相对更为重要，放射科医师应该意识到这一点。同样，在早期肿瘤的原发灶局部切除后，如果选择随访而不是TME手术或辅助放疗，淋巴结转移的发生率将会更高，特别是在存在高危因素的患者中，如淋巴血管侵犯、高级别肿瘤出芽或T2期27,28。本研究的主要局限性包括选择性偏倚，即随访MRI中稍可疑淋巴结但在后续扫描中消失的患者未能纳入研究。此外，由于W&W方案下淋巴结复发的发生率较低，研究样本量相对较小。临床决策过程中选择直接进行TME或额外诊断程序的因素并未完全记录，且无法完全重建，医生和患者的偏好无疑对决策起到了影响。
对于W&W随访中可疑淋巴结复发的患者，我们建议以下处理方案：
对于伴有（组织学证实的）腔内复发的患者，决策明确：行TME手术。
对于MRI显示明显增大的可疑淋巴结且之前MRI未见异常的患者，建议进行TME。
对于MRI中显示的轻微可疑淋巴结，可在8-12周后重复MRI。如果后续MRI未能提供明确的影像学证据，可以考虑进一步评估，例如PET-CT或ERUS。
患者的意愿在决策中起着重要作用：许多患者在诊断不明确的情况下往往不愿接受挽救性TME，而更倾向于在间隔一段时间后重复MRI检查。然而，不进行TME可能导致疾病更广泛发展的风险也不容忽视。当淋巴结转移高度可疑时，PET-CT或ERUS可能有助于说服患者接受TME手术。
在直肠癌器官保留策略的随访中，MRI在诊断淋巴结复发中发挥着重要作用。当诊断存在不确定性时，间隔一段时间后重复MRI通常可以帮助做出治疗决策。尽管PET-CT和ERUS引导活检在本研究中的使用较少，但在某些病例中对治疗决策起到了有限的辅助作用。
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