引用本文：杨琳希, 杨伟历, 吴欣, 等. 非胃来源低复发风险胃肠间质瘤的远期预后及影响因素的全国多中心回顾性研究[J]. 中华胃肠外科杂志, 2024, 27(11): 1123-1132. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20240904- 00303.
作者：杨琳希 杨伟历 吴欣 张鹏 张波 马君俊 张信华 钱浩然 周烨 陈韬 徐皓 顾国利 高志冬 翟刚 孙小峰 靖昌庆 邱海波 高晓东 曹晖 汪明
作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科 浙江大学医学院附属第一医院胃肠外科 解放军总医院普通外科 华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科 四川大学华西医院胃肠外科 上海交通大学医学院附属瑞金医院普通外科 中山大学附属第一医院胃肠外科 浙江大学医学院附属邵逸夫医院普通外科 复旦大学附属肿瘤医院胃外科 南方医科大学南方医院赣州医院胃肠疝外科 南京医科大学第一附属医院普通外科 解放军空军特色医学中心普通外科 北京大学人民医院胃肠外科 山西省肿瘤医院肝胆胰胃外科 江苏省肿瘤医院肿瘤内科 山东省立医院胃肠外科 中山大学肿瘤防治中心胃外科 复旦大学附属中山医院普通外科
摘要
目的 探讨非胃来源低复发风险胃肠间质瘤（GIST）患者的预后及相关影响因素。
方法 采用回顾性队列研究方法。收集2000年1月至2023年6月期间，在国内18家医疗中心就诊的、非胃来源的低复发风险（即危险度分级为极低危或低危）GIST患者临床病理及预后资料，排除既往恶性肿瘤病史、伴发同时性第二原发恶性肿瘤、存在多发性GIST以及术前接受伊马替尼治疗者。共1 571例GIST患者纳入研究，全组370例（23.6%）为极低危GIST，1 201例（76.4%）为低危GIST。男性799例（50.9%），女性772例（49.1%），中位年龄57（16~93）岁。随访截止时间为2024年7月。分析其预后及相关影响因素。建立肿瘤长径及Ki67的ROC曲线，以95%CI评估灵敏度、特异度、曲线下面积（AUC）和最佳临界值。倾向评分匹配按1∶1最近邻匹配法匹配，匹配容差0.02。
结果 中位随访63（12~267）个月，1 571例患者的5年和10年的总生存率（OS）分别为99.5%和98.0%，5年和10年的无病生存率（DFS）分别为96.3%和94.4%。术后随访期间，3.8%（60/1 571）患者疾病出现复发转移，其中极低危GIST出现复发转移比例为0.8%（3/370）；低危GIST者为4.7%（57/1 201），低危GIST复发转移中十二指肠GIST复发转移比例为5.5%（25/457），小肠GIST为3.9%（25/645），直肠GIST为9.2%（6/65），结肠为1/10。60例复发转移患者中，56.7%（34/60）腹腔转移，53.3%（32/60）肝脏转移，3.3%（2/60）骨转移。随访期间，因疾病复发转移死亡的患者共13例（0.8%）。对肿瘤长径及Ki67绘制ROC曲线，采用约登指数提示，当肿瘤长径的最佳截断值为3.5 cm时，两组之间DFS差异具有统计学意义（AUC=0.731，95%CI：0.670~0.793，灵敏度77.7%，特异度64.1%）；当Ki67的最佳截断值为5%时，两组之间DFS差异具有统计学意义（AUC=0.693，95%CI：0.624~0.762，灵敏度60.7%，特异度65.3%）。多因素分析结果显示：肿瘤长径≥ 3.5 cm、Ki67≥5%以及R1切除是原发性非胃来源低复发风险GIST患者DFS的独立危险因素（均P<0.05）；年龄>57岁、Ki67≥5%以及R1切除是原发性非胃来源低复发风险GIST患者OS的独立危险因素（均P<0.05）。根据术后接受伊马替尼辅助治疗是否满1年和3年进行分组，并分别对两组年龄、肿瘤长径、Ki67以及切除状态进行倾向评分匹配后：不满1年组137例，治疗1年组139例；不满3年组和治疗3年组均为44例。倾向评分匹配后，两组间差异均无统计学意义（P>0.05）；接受伊马替尼治疗不满1年组的10年DFS和OS分别为87.5%和95.5%，接受伊马替尼治疗超过1年组分别为88.5%和97.8%；接受伊马替尼治疗不满3年组的10年DFS和OS分别为89.6%和92.6%，治疗超过3年组分别为88.0%和100.0%，两组间差异无统计学意义（P>0.05）。
结论 原发性非胃来源低复发风险GIST的总体预后较为理想，但存在一定复发转移概率，年龄、肿瘤长径、Ki67、是否为R1切除均可能影响其预后。对于部分存在危险因素的低复发风险GIST，接受适当时长的伊马替尼辅助治疗可能有助于预防复发、改善生存。
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶来源肿瘤[1]。这是一组良恶性异质性非常大的肿瘤，生物学行为可以从完全良性到高度恶性[2]。国际上已建立了多个风险分层系统来评估原发性GIST术后复发风险，包括改良版美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）分类系统[3]、美国国防病理研究所（Armed Forces Institute of Pathology，AFIP）标准[4]等，其中改良版NIH危险度分级在临床实践中最为广泛使用。尽管目前认为，改良版NIH危险度分级中危、低危或者极低危的GIST患者的复发和转移概率极低，但临床实践中，非胃来源的低危GIST患者出现复发转移并非罕见；另外，非胃来源的中危GIST极为罕见，即对于非胃来源的GIST，改良版NIH危险度分级的低危与高危之间存在较大的跳跃式断层[3]。目前，国际国内针对高危或转移性GIST的预后及药物治疗开展了较多研究，但鲜有研究关注到非胃来源的低危及极低危GIST[5-7]。本研究拟收集国内多家大型GIST诊疗中心，探索在改良NIH分级系统中评价为极低危和低危的非胃来源GIST这一组低复发风险人群的具体复发转移模式和预后模型。
一、研究对象
本研究采用回顾性队列研究方法。
病例纳入标准：（1）病理学证实的原发性非胃来源GIST；（2）改良版NIH危险度分级为极低危或低危（即低复发风险）[3]；（3）具有相对完整的临床病理学资料、术后治疗及预后信息。病例排除标准：（1）既往恶性肿瘤病史；（2）伴发同时性第二原发恶性肿瘤；（3）存在多发性GIST；（4）术前接受了伊马替尼治疗。
按照上述标准，回顾性收集2000年1月至2023年6月期间，在国内18家医疗中心就诊并符合纳入标准的1 571例非胃来源的低复发风险GIST患者的临床病理及预后资料，18家来源单位及病例数分布见表1。全组中，370例（23.6%）为极低危GIST，1 201例（76.4%）为低危GIST。男性799例（50.9%），女性772例（49.1%），中位年龄57（16~93）岁。本研究通过上海交通大学医学院附属仁济医院医学伦理委员会审批（审批号：Y2024-221-B）。
二、观察指标
（1）临床病理信息：包括肿瘤大小、核分裂象、改良NIH危险度分级（2008版）、肿瘤部位（十二指肠、小肠、结肠、直肠、食管、胃肠道外）、免疫组化特征、基因检测情况。（2）手术相关信息：手术方式（腹腔镜手术、开放手术、经自然腔道切除）、切除状态（R0、R1）。（3）术后治疗及生存信息：包括术后辅助治疗情况、是否复发转移以及生存情况。随访时间截至2024年7月。
总生存时间（overall survival，OS）定义为自初次诊断为GIST至末次随访日或因GIST死亡的时间；无病生存时间（disease-free survival，DFS）定义为原发GIST患者自手术治疗日为起点至临床诊断复发转移或末次随访日为终点的时间。
三、统计学方法
应用SPSS 27.0软件进行统计学分析，GraphPad Prism 8.0软件绘制生存曲线，正态分布的计量资料以x±s表示，偏态分布的计量资料以M（范围）表示，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。建立肿瘤长径及Ki67的ROC曲线，以95%CI评估灵敏度、特异度、曲线下面积（area under curve，AUC）和最佳临界（cut-off）值。倾向评分匹配按1∶1最近邻匹配法匹配，匹配容差0.02。P<0.05表示差异有统计学意义。
一、总体预后
1 571例患者中位随访时间63（12~267）个月。5年、10年的总生存率分别为99.5%和98.0%，5年、10年的无病生存率分别为96.3%和94.4%，见图1。术后随访期间，3.8%（60/1 571）患者疾病出现复发转移，其中改良版NIH危险度分级为极低危GIST出现复发转移比例为0.8%（3/370），低危GIST者为4.7%（57/1 201）。在57例出现复发转移的低危GIST患者中，GIST部位占比分别为十二指肠5.5%（25/457）、小肠3.9%（25/645）、直肠9.2%（6/65），结肠1/10。60例复发转移患者中，56.7%（34/60）腹腔转移，53.3%（32/60）肝脏转移，3.3%（2/60）骨转移。随访期间，因疾病复发转移死亡的患者共13例（0.8%）。
二、预后影响因素
对肿瘤长径及Ki67绘制ROC曲线，采用约登指数提示，当肿瘤长径的最佳临界值为3.5 cm时，两组之间DFS差异具有统计学意义（AUC：0.731，95%CI：0.670~0.793，灵敏度为77.7%，特异度为64.1%）；当Ki67的最佳临界值为5%时，两组之间DFS差异具有统计学意义（AUC：0.693，95%CI：0.624~0.762，灵敏度为60.7%，特异度为65.3%）。见图2。
单因素分析结果显示，肿瘤长径和Ki67是原发性非胃来源低复发风险GIST患者DFS的相关因素（均P<0.05）；性别、年龄、肿瘤部位、是否R1切除以及是否为KIT第11号外显子突变与DFS无明显关系（均P>0.05）。年龄、肿瘤长径以及Ki67是原发性非胃来源低复发风险GIST患者OS的相关因素（均P<0.05）；性别、肿瘤部位、是否R1切除以及是否为KIT第11号外显子突变对OS则无明显影响（均P>0.05）。见表2。
多因素分析结果显示，肿瘤长径≥3.5 cm、Ki67≥5%和R1切除是原发性非胃来源低复发风险GIST患者DFS的独立危险因素；年龄>57岁、Ki67
≥5%和R1切除是原发性非胃来源低复发风险GIST患者OS的独立危险因素（P<0.05）。见表3。
三、伊马替尼辅助治疗效果
剔除162例无Ki67信息患者后，本研究纳入了1 409例改良版NIH危险度分级为低危或极低危具有完整病理信息的GIST患者，其中术后接受了伊马替尼辅助治疗满1年者139例、满3年者44例，未接受辅助治疗或辅助治疗不满1年者1 270例、不满3年者1 365例。为了尽可能地减少回顾性研究中协变量中存在的选择误差，本研究对年龄、肿瘤的长径、Ki67以及切除状态进行了倾向评分匹配。见表4和表5。
倾向评分匹配后的伊马替尼辅助治疗情况分组的DFS及OS进一步分析显示，接受伊马替尼治疗不满1年组的5年DFS和OS为91.2%和98.2%，10年DFS和OS为87.5%和95.5%，接受伊马替尼治疗超过1年组的5年DFS和OS为93.1%和100.0%，10年DFS和OS为88.5%和97.8%，两组间差异未达到统计学意义（P=0.498，P=0.348），见图3。接受伊马替尼治疗不满3年组的5年DFS和OS为89.6%和96.8%，10年DFS和OS为89.6%和92.6%，接受伊马替尼治疗超过3年组的5年DFS和OS为93.9%和100.0%，10年DFS和OS为88.0%和100.0%，两组间差异未达到统计学意义（P=0.388，P=0.188）。见图4。
2002年，哈佛医学院的Fletcher等[8]首次提出了完整的危险度分级——Fletcher危险度分级，随后被NIH采纳，成为了最早的NIH危险度分级。但最初由于该危险度分级仅纳入了2个病理学指标——肿瘤长径和核分裂象，并不能很好地对各种类型的GIST预后准确评估，从而诞生了新的分级标准。AFIP标准是第一个使用大样本量的数据库，共纳入了1 765例胃GIST、906例小肠GIST和111例结直肠GIST患者的长期随访研究资料，依据肿瘤长径和核分裂象，罗列了各部位原发性GIST疾病进展风险，但其数据记忆较为复杂[4]。2008年，改良NIH危险度分级在原危险度分级上引入了肿瘤位置和肿瘤破裂的参数后，其对GIST患者复发危险度预测得到了较好的改善，且并未增加临床使用难度，至今仍被广泛使用[3]。尽管目前的危险度分级已经能够较为准确合理地推断了大多数GIST的生物学行为，但仍有一些“超出违背”危险度分级的病例报道，即复发风险在低危甚至极低危的GIST，术后短期出现了复发和转移。既往针对低复发风险GIST的研究也通常纳入了胃来源[9-10]；而本身胃来源GIST预后较好，临床上鲜有低复发风险胃GIST复发转移。因此，本研究回顾性纳入了国内18家GIST诊疗体量较大的医疗中心近1 600例原发性非胃来源的改良NIH危险度分级为极低危或低危的低复发风险GIST，可以较为真实客观地反映出该类GIST的疾病预后。
一直以来，肿瘤长径和核分裂象是GIST危险分层最广泛应用的病理学特征，AFIP标准中，≤2 cm的GIST，无论肿瘤来源，其疾病进展风险均为0，直径>2和≤5 cm非胃来源GIST的疾病进展风险则在4.3%~8.5%，而胃来源仅为1.9%[4]。在改良版NIH危险度分级中，直径≤2 cm和核分裂象计数≤5/50高倍视野的GIST，无论肿瘤来源，均被认为是极低危GIST，而直径>2 cm和≤5 cm的GIST则统一被认为是低危GIST[3]；对于胃来源GIST，改良版NIH分级涵盖了从极低危、低危、中危到高危不同危险度分级，而非胃来源的GIST缺少中度复发风险的描述，其危险度分级直接从低危跨至高危。2017年中国临床肿瘤学会GIST专委会对改良版NIH分级的进行了修订，将肿瘤长径≤2 cm和核分裂象计数6~10/50高倍视野的GIST纳入中危GIST中；但临床实践中，非胃来源直径≤2 cm和核分裂象计数6~10/50高倍视野的GIST相当罕见，该修订版标准对筛选非胃来源的中度复发风险GIST的潜能有限。
在本研究中，非胃来源极低危GIST术后随访期间患者疾病出现复发转移为0.8%，低危GIST为4.7%，其中十二指肠5.5%、小肠3.9%、直肠9.2%，与AFIP数据库相仿[4]。本研究中，5年和10年的OS分别为99.5%和98.0%，5年和10年的DFS分别为96.3%和94.4%。意大利肉瘤组参与机构曾在2023年发表了一项多中心回顾性研究，得到了近似的结果，并建议由于本身低风险人群复发概率较低，需要修改随访计划，以减少目前推荐的随访策略中的焦虑，复查的成本和辐射的暴露[9]。另两项研究同样认为，目前低复发风险人群的复查频率较高、耗费成本高，收效甚微[11-12]。多项指南中推荐，低复发风险每年至少完成1次影像学随访[13-14]。而临床中，大多数低复发风险患者并未完成指南推荐的复查计划，同时诊疗中心的随访重点也并不在于此类低风险患者。本研究中，超过50%的患者确诊复发转移的初始部位为肝脏，常规体检即可发现，因此，具有相关危险因素的GIST仍应规律按计划随访就诊，同时，医师应提供个体化的随访建议。
本研究限制于低危或极低危GIST，因此全人群核分裂象均≤5/50高倍视野，根据肿瘤长径ROC曲线计算的最佳截断值为3.5 cm，在肿瘤长径≥3.5 cm的非胃低复发风险GIST中显示出更差的DFS及OS，本研究中有接近1/3发生转移的GIST的肿瘤长径为5 cm。病理科对于手术标本的测量并非手术切除后即可完成，在测量前可能由于时间的推移，肿瘤细胞脱水，导致不可避免的直径低估；同时部分外科医师在完成手术后，会对标本进行简单解剖观察肿瘤质地，同样会影响病理科医生对肿瘤长径的精确判断，而5 cm的直径分类，即便是增加1 mm，都会被归为高危GIST，其肿瘤复发风险成倍上升（AFIP中小肠由4.3%上升至24%）[4]；同时进行伊马替尼辅助治疗及密切的影像学随访，在5 cm临界线上的非胃来源GIST或许应作为高危GIST处置更能使患者获益。
Ki67是一种与细胞有丝分裂相关的细胞核抗原，反映了细胞分裂以及其增殖活性，广泛应用于实体肿瘤的预后评估；近年来也有学者认为，应将Ki67纳入GIST危险度分级标准中[15-16]。本研究中，利用ROC曲线计算的适宜最佳截断值为5%，当Ki67≥5%时，非胃来源低复发风险GIST的DFS及OS显著下降，并且复发转移GIST中部分病例初次切除时的Ki67超过了20%，对于这部分患者，尽管核分裂象<5/50高倍视野，但在临床上仍应予以重视。
本研究中，非胃来源低复发风险GIST的基因检测完成率并不高，仅30.6%（480/1 571）的患者术后完成了KIT/PDGFRA检测，接受辅助治疗的患者中完成基因检测的仅62.9%（107/170），即便是复发转移后，具有基因检测结果的GIST仍仅为53.3%（32/60），在复发转移的GIST中，4例为KIT 9外显子突变，25例为KIT 11外显子突变，1例为KIT 13外显子突变，1例为野生型。对于一些存在不良预后因素的低复发风险GIST，可能完善基因检测可以提供更好的治疗指导。
R0切除是局限性GIST的标准治疗方法。既往多项研究均提示，R1切除并不会影响DFS及OS[17-18]。在1 571例纳入本研究的GIST中，R1切除率为10.9%，其中食管、十二指肠多以内镜下非全层切除为主，且主要为极低危GIST；而直肠GIST因为其位置的特殊性，R1切除率远高于其他部位，低危直肠GIST中经自然腔道切除（经肛或经肠镜）占56.9%（37/65），极低危直肠GIST占85.6%（95/111）。在本研究所有复发转移的GIST中，有15%（9/60）为R1切除，其中6例为直肠来源经肛门切除，3例为十二指肠来源内镜黏膜下剥离术切除。多因素分析也提示了R1切除是非胃来源低复发风险GIST的独立危险因素，这可能是由于低复发风险GIST的总体预后较好，同时本研究精准聚焦于非胃来源的低危、极低危GIST，去除了以往研究中的其他独立危险因素，如肿瘤破裂、高核分裂以及长径>5 cm等，因此，在其他独立危险因素的权重消失或下降后，在非胃来源的低复发风险GIST中，R1切除可能导致一定程度的复发风险上升，是需要临床关注的。
既往研究中，伊马替尼辅助治疗均仅针对中高危复发风险GIST，这些研究的数据不支持伊马替尼治疗复发风险低的GIST患者[19]。本研究中，倾向评分匹配前，我们发现，非胃来源低危GIST接受伊马替尼辅助治疗与其肿瘤长径以及Ki67存在一定关联，在临床实践中，肿瘤长径偏大的GIST、Ki67较高的GIST似乎更愿意接受较长的伊马替尼辅助治疗时间；倾向评分匹配后，非胃来源低危GIST是否接受了满1年或者满3年的辅助治疗并不影响疾病复发及生存，这可能是与低危GIST总体预后仍较好、复发及死亡的事件发生数随着时间的推移总体较低、低危GIST接受伊马替尼辅助治疗并非指南及临床实践推荐有关。从长远看，伊马替尼辅助治疗似乎并不能使低危GIST获益；但需要注意的是，本研究跨度时间较长，中位随访时间超过5年，匹配后DFS的生存曲线无论是1年辅助还是3年辅助，均在5年内分离，而在5年后逐渐交汇平行，这与Z9001、SSG研究中的结果相似[20-21]；提示伊马替尼辅助治疗仍能给具有一定复发风险的GIST带来DFS获益。本研究中匹配后的OS曲线则无明显分离交汇，可能是由于本研究中死亡事件发生较少，且绝大多数低复发风险的GIST本身肿瘤增殖速度较缓、复发后药物治疗疗效较满意，未能观察到阳性结果。关于低复发风险非胃来源GIST的伊马替尼辅助治疗，可能需要综合全面的评估，对于位于分界线上的GIST（5 cm、核分裂象计数为5个/50 HPF以及具有高Ki67等），结合考虑患者肿瘤原发部位、手术情况、经济能力以及治疗意愿，评判是否可以适当给予术后伊马替尼的辅助治疗。
本研究为回顾性研究，总跨度时间较长，尽管中位随访时间超过5年，但仍存在时间异质性较大，部分患者随访时间偏短，未能观察到有意义临床事件发生的可能；同时，多中心回顾性研究存在一定的局限性，如肿瘤病理各单位较难统一标准、部分临床病理信息缺失、低复发风险患者失访率高等，一定程度上影响了研究结果的全面性和权威性，期待未来可以建立全国性大数据登记平台，完善GIST诊疗的全程跟踪随访，提供更好的科学研究数据。
综上，原发性非胃来源低复发风险GIST的总体预后较为理想，但存在一定复发转移概率，肿瘤长径、Ki67、是否为R1切除是原发性非胃来源低复发风险GIST患者DFS的独立影响因素；年龄、肿瘤长径、Ki67、是否为R1切除是原发性非胃来源低复发风险GIST患者OS的独立影响因素。针对改良NIH危险度分级在低危和高危之间的“跳跃”，部分参数可能有助于该分级的进一步完善。对于部分存在危险因素的低复发风险GIST，接受适当时长的伊马替尼辅助治疗可能有助于预防复发、改善生存。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 杨琳希：文献检索，论文撰写，数据分析；杨伟历、吴欣、张鹏、张波、马君俊、张信华、钱浩然、周烨、陈韬、徐皓、顾国利、高志冬、翟刚、孙小峰、靖昌庆、邱海波和高晓东：主要临床数据收集，数据整理，研究实施；汪明：进行研究指导，结果的审阅与解释；曹晖：酝酿和设计研究方案，指导实施研究，起草文章，获取研究经费，对文章的知识性内容做批评性审阅。
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