引用本文：程吕佳, 伍振鹏, 乔钰涵, 等. 肿瘤代谢手术：胃癌根治与2型糖尿病缓解或可兼得[J]. 中华胃肠外科杂志, 2024, 27(11): 1178-1185. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20231217-00224.
作者：程吕佳 伍振鹏 乔钰涵 江云颂 向林 吴丽娜 关炳生 汤汉林 黄世芳 杨景哥
作者单位：暨南大学附属第一医院胃肠外科、肥胖与代谢病外科 暨南大学附属第一医院重症医学科
摘要
胃癌与2型糖尿病（T2DM）的密切关系尤其引发关注，一方面，T2DM可能参与胃癌的发生发展，与患者不良预后相关；另一方面，胃癌患者接受根治性外科手术后，其T2DM也能得到较好控制，并有望改善肿瘤预后。近些年，减重代谢手术（BMS）为肥胖和超重患者T2DM治疗带来划时代的变革。比较发现，胃癌外科术式与BMS存在诸多相似之处，肿瘤代谢手术（OMS）理念因此出现，即外科医生有望通过一次手术，同时实现胃癌患者的肿瘤根治和T2DM的缓解。然而，OMS与BMS又有着诸多不同，包括适用人群、手术细节和围手术期管理等。因此，如何优化OMS理念在胃癌患者中的应用，临床意义重大。本文将对此做一综述，以期更好推行这一理念的实践。
胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，2022年全球新增和死亡病例分别位居所有恶性肿瘤的第5位，造成沉重的社会疾病负担，这种情况在我国更为严峻[1]。鉴于胃癌患者年龄多在60岁以上，且常伴随2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高血压和血脂紊乱等基础疾病，如何平衡肿瘤根治和基础疾病控制显得越发重要[2-3]。其中，T2DM与胃癌的密切联系尤其引发关注。一方面，T2DM可能促进胃癌的发生，T2DM人群罹患胃癌风险较一般人群升高14%~66%，合并T2DM胃癌患者死亡风险明显更高[3-8]。另一方面，胃癌外科手术也可能影响T2DM的发展，合并T2DM的胃癌患者术后血糖更易控制。这就引发思考，外科手术有可能实现胃癌的临床治愈和T2DM缓解的双赢。在此背景下，韩国学者Lee和Kim 2017年提出肿瘤代谢手术（onco-metabolic surgery，OMS）理念，通过延长Roux-en-Y术中食物袢和胆胰袢的长度，尽可能模拟减重代谢手术，来改善早期胃癌患者术后T2DM的控制[9]。
目前，关于OMS的定义尚无共识，广义上的OMS是指胃癌外科手术借助胃切除来实现胃减容、消化道重建实现近端小肠流转，从而实现胃癌的根治和代谢性疾病的改善[10-13]。狭义上的OMS则是指胃切除联合延长食物支或胆胰支的Roux-en-Y重建术（long limb Roux-en-Y reconstruction，LRY）或延长输入袢的Billroth Ⅱ式重建术（long limb Billroth Ⅱ reconstruction，LB-Ⅱ），其中LRY的食物支长度为80~100 cm，胆胰支长度为50~100 cm，LB-Ⅱ的输入袢长度为130 cm[12,14-17]。运用较多的胃癌外科术式有远端胃切除（distal gastrectomy.DG）联合BillrothⅠ（B-Ⅰ）、BillrothⅡ（B-Ⅱ）和Roux-en-Y（RY）吻合以及全胃切除联合RY吻合（total gastrectomy RY，RYTG）[18-19]。这与减重代谢手术（bariatric and metabolic surgery，BMS）有异曲同工之妙。BMS主流术式包括袖状胃切除术（sleeve gastrectomy，SG）、Roux-en-Y胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）、胆胰转流并十二指肠转位术（biliopancreatic diversion duodenal switch，BPD-DS）和单吻合口旁路（one-anastomosis gastric bypass，OAGB）[20-21]。从手术细节上看，B-Ⅰ、B-Ⅱ和RY分别对应于减重代谢手术的SG、OAGB和RYGB/BPD-DS，其区别在于胃切除范围、转流小肠长度及淋巴结清扫[22]，见图1。BMS能够持久改善甚至治愈肥胖人群的T2DM。Lancet一项长期随访结果提示，BPD组与RYGB组T2DM完全缓解率分别为50%和25%，显著高于内科治疗组（5.5%）[23]。相关荟萃分析发现，BMS的降糖效果是药物组的5.9~25.0倍，且不易反弹[24-25]。
在当前胃癌早诊率和肥胖发生率逐渐升高的大趋势下，OMS可能具备BMS那样广泛的应用前景，但两类手术在适用人群、治疗目的和围手术期管理等方面存在明显不同。本文总结相关文献，以期更好地评估OMS理念在合并T2DM的胃癌人群中的应用。
引用本文：程吕佳, 伍振鹏, 乔钰涵, 等. 肿瘤代谢手术：胃癌根治与2型糖尿病缓解或可兼得[J]. 中华胃肠外科杂志, 2024, 27(11): 1178-1185. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20231217-00224.
作者：程吕佳 伍振鹏 乔钰涵 江云颂 向林 吴丽娜 关炳生 汤汉林 黄世芳 杨景哥
作者单位：暨南大学附属第一医院胃肠外科、肥胖与代谢病外科 暨南大学附属第一医院重症医学科
摘要
胃癌与2型糖尿病（T2DM）的密切关系尤其引发关注，一方面，T2DM可能参与胃癌的发生发展，与患者不良预后相关；另一方面，胃癌患者接受根治性外科手术后，其T2DM也能得到较好控制，并有望改善肿瘤预后。近些年，减重代谢手术（BMS）为肥胖和超重患者T2DM治疗带来划时代的变革。比较发现，胃癌外科术式与BMS存在诸多相似之处，肿瘤代谢手术（OMS）理念因此出现，即外科医生有望通过一次手术，同时实现胃癌患者的肿瘤根治和T2DM的缓解。然而，OMS与BMS又有着诸多不同，包括适用人群、手术细节和围手术期管理等。因此，如何优化OMS理念在胃癌患者中的应用，临床意义重大。本文将对此做一综述，以期更好推行这一理念的实践。
胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，2022年全球新增和死亡病例分别位居所有恶性肿瘤的第5位，造成沉重的社会疾病负担，这种情况在我国更为严峻[1]。鉴于胃癌患者年龄多在60岁以上，且常伴随2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高血压和血脂紊乱等基础疾病，如何平衡肿瘤根治和基础疾病控制显得越发重要[2-3]。其中，T2DM与胃癌的密切联系尤其引发关注。一方面，T2DM可能促进胃癌的发生，T2DM人群罹患胃癌风险较一般人群升高14%~66%，合并T2DM胃癌患者死亡风险明显更高[3-8]。另一方面，胃癌外科手术也可能影响T2DM的发展，合并T2DM的胃癌患者术后血糖更易控制。这就引发思考，外科手术有可能实现胃癌的临床治愈和T2DM缓解的双赢。在此背景下，韩国学者Lee和Kim 2017年提出肿瘤代谢手术（onco-metabolic surgery，OMS）理念，通过延长Roux-en-Y术中食物袢和胆胰袢的长度，尽可能模拟减重代谢手术，来改善早期胃癌患者术后T2DM的控制[9]。
目前，关于OMS的定义尚无共识，广义上的OMS是指胃癌外科手术借助胃切除来实现胃减容、消化道重建实现近端小肠流转，从而实现胃癌的根治和代谢性疾病的改善[10-13]。狭义上的OMS则是指胃切除联合延长食物支或胆胰支的Roux-en-Y重建术（long limb Roux-en-Y reconstruction，LRY）或延长输入袢的Billroth Ⅱ式重建术（long limb Billroth Ⅱ reconstruction，LB-Ⅱ），其中LRY的食物支长度为80~100 cm，胆胰支长度为50~100 cm，LB-Ⅱ的输入袢长度为130 cm[12,14-17]。运用较多的胃癌外科术式有远端胃切除（distal gastrectomy.DG）联合BillrothⅠ（B-Ⅰ）、BillrothⅡ（B-Ⅱ）和Roux-en-Y（RY）吻合以及全胃切除联合RY吻合（total gastrectomy RY，RYTG）[18-19]。这与减重代谢手术（bariatric and metabolic surgery，BMS）有异曲同工之妙。BMS主流术式包括袖状胃切除术（sleeve gastrectomy，SG）、Roux-en-Y胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）、胆胰转流并十二指肠转位术（biliopancreatic diversion duodenal switch，BPD-DS）和单吻合口旁路（one-anastomosis gastric bypass，OAGB）[20-21]。从手术细节上看，B-Ⅰ、B-Ⅱ和RY分别对应于减重代谢手术的SG、OAGB和RYGB/BPD-DS，其区别在于胃切除范围、转流小肠长度及淋巴结清扫[22]，见图1。BMS能够持久改善甚至治愈肥胖人群的T2DM。Lancet一项长期随访结果提示，BPD组与RYGB组T2DM完全缓解率分别为50%和25%，显著高于内科治疗组（5.5%）[23]。相关荟萃分析发现，BMS的降糖效果是药物组的5.9~25.0倍，且不易反弹[24-25]。
在当前胃癌早诊率和肥胖发生率逐渐升高的大趋势下，OMS可能具备BMS那样广泛的应用前景，但两类手术在适用人群、治疗目的和围手术期管理等方面存在明显不同。本文总结相关文献，以期更好地评估OMS理念在合并T2DM的胃癌人群中的应用。
目前，T2DM缓解的定义主要参考美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南，部分缓解定义为不用任何降糖药至少3个月，糖化血红蛋白（HbA1c）<6.5%且空腹血糖<7 mmol/L；完全缓解定义为不用任何降糖药至少1年，HbA1c<5.7%且空腹血糖<5.6 mmol/L；长期缓解则是指完全缓解持续超过5年[26]。综合既往文献，接受胃癌外科根治术超过1年，有7.1%~65.4%的患者实现T2DM的总体缓解（包括部分和完全缓解），术后5年这一比例为9.6%，虽然与BMS存在一定差距，但前景令人期待，见表1[27-37]。
从时间上看，胃癌术后3~4周血糖可出现明显下降[31,38]。其中，RYTG和B-Ⅱ术后6个月T2DM缓解率比例较高（85.7%和69.6%），而B-Ⅰ术后则可能需要2年以上且T2DM缓解率（46%）不如前两种术式[31]。大型队列研究显示，全胃切除出现T2DM缓解的平均间隔为28.6个月，部分胃切除为47个月，两者T2DM缓解率分别为22.8%、6.4%[39]。
上述研究表明，即便未增加食物支和（或）胆胰支的长度，传统胃癌手术仍带来较高的T2DM缓解率，特别是全胃切除及联合近端小肠转流的术式，而如何使T2DM缓解率进一步提升值得探索。
1.术前胰岛β细胞的功能：指的是β细胞合成、储存以及脉冲式分泌胰岛素维持血糖正常的能力，其功能缺陷和胰岛素抵抗是T2DM的基本特征[40]。相关研究显示，确诊T2DM后患者胰岛β细胞功能以每年2%的速度下降，病程超过10年损害程度尤为明显[41]。此外，患者年龄也可能反映胰岛β细胞功能，年龄<65岁的胃癌患者T2DM缓解率较年龄≥65岁组提升41%[27]。尽管有多种方法评估胰岛β细胞功能，但对于OMS而言，何种最优尚待探索，减重代谢手术或可供参考[21,25]。国内指南推荐，T2DM行BMS手术的基本要求是BMI≥25 kg/m2且存在一定胰岛功能，即T2DM病程<15年、空腹血清C肽>正常值下限1/2[21,42]。
2.外科手术的细节：胃切除范围方面，表1显示，RYTG总体缓解率为9.6%～81.8%，而B-Ⅰ、B-Ⅱ和RYDG分别为0~49.5%、0~72.8%和11.6%~36.7%，即RYTG缓解T2DM效果最为显著。这与近期一项Meta分析结论类似，全胃切除术后1年T2DM缓解率是部分胃切除的2.56倍；在同样行RY重建的情况下，全胃切除的T2DM缓解率是部分胃切除2.75倍[43]。由此可见，胃癌患者是选择部分胃还是全胃切除，T2DM有可能作为考量因素之一，尤其对于胃中部肿瘤，选择全胃切除有望带来更显著的T2DM缓解。
胃肠重建方式方面，对于远端胃切除而言，RY组术后1~4周可实现FPG、OGTT和HbA1c显著下降，而B-Ⅱ组往往需要3~6个月，这表明RY组的T2DM缓解更快[44]。然而有学者持不同意见，远端胃切除中B-Ⅱ组术后空腹血糖较术前显著改善（114 mg/dL比145 mg/dL，P<0.001），而RY组则改善不显著（133 mg/dL比156 mg/dL，P=0.419）[37]。另一项研究也发现，远端胃切除后B-Ⅱ吻合组术后6个月T2DM缓解率为57.1%，显著高于B-Ⅰ组和RY组[14]。然而，据2020年的一项Meta分析，部分胃切除行RY和非RY组之间T2DM缓解率差异无统计学意义[43]。
综上，在T2DM缓解方面，全胃切除术优于部分胃切除，近端小肠转流术式（B-Ⅱ、RY）优于非转流术式（B-Ⅰ）；而远端胃切除联合B-Ⅱ或RY吻合孰胜孰劣存在争议。
3.基础BMI及术后动态变化：韩国大宗队列研究显示，尽管超重或肥胖（BMI>25 kg/m2）胃癌患者比例占40%，但BMI平均为24.5 kg/m2，与BMS目标人群存在不同[27]。胃癌患者术后体质量下降较为普遍，术后3年有将近40.5%患者体质量下降10%以上[45]。对于胃癌和肥胖人群分别接受RYTG或RYDG与RYGB手术，在102~104个月的随访期，两组T2DM缓解率分别为37.5%、76.5%（P=0.019），并发现基础BMI和其术后降低程度与T2DM缓解正相关[46]。后续研究进一步证实，术后体质量变化可能较术前BMI更能反映T2DM缓解的获益程度，体质量降低20%以上患者的T2DM缓解率是不足5%者的3.14倍[47]。
与减重代谢手术类似，对于存在近端小肠转流的术式（如RYGB和BPD-DS），广为接受的是前肠学说（foregut hypothesis）和后肠学说（hindgut hypothesis）。前者认为，营养物质不通过近端小肠，间接刺激肠促胰素（incretin）的分泌，改善胰岛素抵抗；后者认为营养物质与远端小肠过快接触增加胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的释放，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并通过减缓胃排空来降低餐后高血糖[48]。类似的机制可能也存在于近端小肠转流的胃癌外科术式，如B-Ⅱ和RY胃肠重建。SG的降糖机制可能与其他机制相关，包括术后食量受限、胃底切除后饥饿素（Ghrelin）下降而降低食欲[49]、肠道激素及脂肪因子改变（PYY、CCK、adiponectin、IL27和脂联素上升，瘦素下降）、胆汁酸代谢（TGR5和FXR信号通路激活）、肠道菌群改变等[50]。对于胃癌而言，切除胃底可降低血浆饥饿素水平，进而增加胰岛素敏感性和降低食欲[51]。远端胃癌术后1年饥饿素、瘦素和纤溶酶原激活物抑制因子PAI-1水平较术前降低，PYY和GIP水平升高，术前高瘦素预示T2DM缓解率更高[28,30]。
尽管OMS与BMS手术细节相似，但BMS主要适用于肥胖人群，或合并T2DM的超重或肥胖人群，患者的BMI更高，且更年轻[20-21]。OMS潜在适用人群为伴有T2DM胃癌患者，此类人群基础BMI更低、年龄偏大且往往合并多种基础疾病[27]。因而，OMS理念运用于胃癌患者前可能需解决以下问题。
1.如何更好地识别T2DM缓解人群：对于肥胖人群接受减重代谢手术后T2DM缓解的预测模型较为成熟，目前广受认可的有ABCD评分和DiaRem评分，其预测效能均可达到0.8[52]。然而，上述量表的建立和验证主要基于RYGB术后患者，在胃癌合并T2DM人群中缺乏验证，甚至在BMS相关指南中都未做推荐[20-21]。为此，韩国Kwon等[27]构建了胃癌术后糖尿病缓解评分（diabetes prediction score，DPS），参数包括基础BMI（<25或≥25 kg/m2）、手术方式（部分或全胃切除）、年龄（<65或≥65岁）、空腹血糖水平（≤130或>130 mg/dL）和术前降糖药物方案，预测效能可达0.73，其结果是基础BMI≥25 kg/m2、全胃切除、年龄<65岁和术前仅使用1种口服降糖药的患者T2DM缓解是对照组的13.7倍[27]。
此外，T2DM缓解后有复发的风险，术后5年复发率为7.1%[11]。进一步研究发现，T2DM复发平均间隔时间为4.4年，其高危因素包括年龄≥65岁、空腹血糖≥130 mg/dL和口服降糖药物超过1种，同时具备3个因素患者再发T2DM的风险是不伴有上述高危因素的2.38倍[47]。总体而言，目前针对胃癌术后T2DM缓解的预测模型研究甚少，且预测效能不如BMS，但为确保术后更高的T2DM缓解率，术前胰岛功能需达到一定要求[21,42]。
2.OMS技术细节的优化：一些学者对传统胃癌根治术进行了改良，即前文所述狭义概念的OMS[12,14-17]。此类手术模仿BMS以增加近端小肠的转流，称为延长肠袢的旁路术（long-limb bypass reconstruction）。通常情况下，胃切除联合RY重建会形成30~40 cm的胆胰支和40~50 cm的消化道支，因此被短路的近端空肠总长度为70~90 cm[53]。在减重代谢手术RYGB中，胆胰支和食物支的长度分别为30~100 cm、100~150 cm，被短路的近端空肠总长度为130~250 cm[54-55]。早在2013年，有学者探讨了胃癌手术联合延长肠袢的RY重建术（胆胰支和食物支均为100~120 cm），术后患者BMI从25.2 kg/m2下降到21.7 kg/m2，78.6%的患者实现T2DM完全缓解[56]。另一项研究则观察到远端胃切除行改良B-Ⅱ吻合（输入袢长度130 cm）T2DM缓解率为57.1%，优于B-Ⅰ组（0）、改良RY组（29%，食物支100 cm，胆胰支50 cm）[14]。近期，韩国一项多中心研究发现，延长肠袢的远端胃切除联合RY重建术（distal gastrectomy with long-limb RY reconstruction，LRYDG）对比传统B-Ⅱ术后T2DM缓解率提高95%，营养指标（BMI、白蛋白和血红蛋白）没有明显恶化[16]。同时，LRYDG（胆胰支100~125 cm，食物支100~125 cm）较RYDG（胆胰支30~40 cm，食物支40~45 cm）有更持久的降糖效果[57]。除了调整胆胰支和食物支的长度，LRYGD联合胃底切除是否进一步提升T2DM的缓解率，相关研究未能提示获益[58]。
由上可知，在传统胃癌手术基础上延长近端小肠转流，特别是增加RY的胆胰支和B-Ⅱ输入袢长度可以提高术后T2DM缓解率（转流的近端小肠总长度一般超过100 cm），而远端胃切除中增加胃底的切除能否带来T2DM获益则有待探讨[53,58]。
3.OMS营养不良的风险及预防：文献报道，接近一半胃癌患者术前伴有营养不良，显著增加患者术后30 d死亡、切口感染和吻合口漏风险，术后依然存在营养不良风险[36,59]。术后3个月内口服补充营养制剂，有助于改善体质量、肌肉丢失、90 d再返院率和辅助治疗方案调整率[60]。
早期胃癌合并T2DM肥胖患者分别接受常规RY（对照组）和延长肠袢RY（延长组）重建后，延长组T2DM缓解率较对照组提升，而贫血、缺铁和维生素B12缺乏的风险并未显著增加[12]。然而，对于进一步延长近端转流小肠长度及其在非肥胖患者中的营养风险，目前缺乏研究。因此，增加近端转流小肠长度的术式可能更适用于肥胖或超重的T2DM胃癌患者，为减少术后营养不良风险，NRS-2002评分<3分可能是必要的，同时术后3个月内可额外补充口服营养制剂[61]。
4.OMS术后口服抗肿瘤治疗药物的调整：早期有学者探讨了根治性远端胃和全胃切除术对替吉奥吸收的影响，尽管患者术后血浆氟尿嘧啶和吉美嘧啶的峰值浓度低于术前，但从血浆浓度-时间曲线下面积上看胃切除术对替吉奥的药代动力学影响有限，因而无需根据术式调整替吉奥用量[62]。然而，考虑到术后胃运动、胃容积、pH、吸收面积、胆汁分泌量、载体蛋白和首关代谢的显著变化，对于治疗剂量窗较小的药物应监测其血药浓度，以确保最佳疗效[63-64]。同时，考虑到术后对口服抗肿瘤药物的潜在影响，一般推荐用于早期胃癌（即cT1期），特别是无须进行辅助化疗的早癌患者[13,17]。未来需进一步研究不同胃癌外科术式及其改良术式对口服抗肿瘤药物的影响，进而指导个体化用药。
与日韩相比，我国进展期胃癌占比居高不下，总体疗效不佳，但相信随着社会的发展，我国早期胃癌比例可能会像日韩一样逐渐提高，相应地，OMS理念则可能在实现肿瘤根治和保留器官功能、生活质量方面获得更多应用。由于与减重代谢手术操作存在相似性，OMS能够带来包括T2DM在内的代谢性疾病的改善甚至完全缓解，并可能提升患者远期预后。在施行OMS，特别是增加转流小肠长度时，需要特别注意平衡T2DM获益和伴发的风险。因此，最佳适用人群可能为肥胖或超重且胰岛尚存在一定功能的早期胃癌患者，对于其他人群，则需根据肿瘤分期、BMI、营养风险来选择不同的术式，见图2。此外，现有OMS理念关注的焦点是T2DM，缺乏对高血压、脂肪性肝病、高脂血症、痛风和骨质疏松症等的探讨。同时，近些年以GLP-1受体激动剂为代表的新型药物在肥胖人群T2DM治疗中展现出优异效果令人鼓舞，但药物可及性、长期使用的安全风险及停药后的体质量、血糖反弹也广受争议[65]。总而言之，OMS作为个体化医疗中相对新颖的理念，未来有望在胃癌临床诊疗中发挥重要作用。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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