【病例报告】家族性腺瘤性息肉病合并林奇样综合征一例

引用本文：张天琪, 徐烨. 家族性腺瘤性息肉病合并林奇样综合征一例[J]. 中华胃肠外科杂志, 2024, 27(11): 1168-1171. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20231106-00163.

作者：张天琪  徐烨

作者单位：复旦大学附属肿瘤医院大肠外1科

患者 男性，46岁，以“排便次数增多、大便不成形2年余”入院。患者2年前无明显诱因出现排便次数增多，每天3~4次，大便不成形，无便秘、便血，无恶心、呕吐、腹痛、腹胀等不适。2023年5月外院内镜活检病理提示：横结肠、直肠中分化腺癌；胃底、胃体多发息肉，十二指肠黏膜下隆起；胃息肉内镜下摘除，病理未见。现为进一步诊治，就诊我院。无结直肠癌相关家族史。专科体检：腹部平坦，无压痛、反跳痛，Murphy's征（-），肝区叩痛（-），肠鸣音3~4次/分，直肠指检：直肠齿状线上方2 cm可及1/2圈占位，其肛侧及侧方可及0.5~1.0 cm息肉，指套见血迹。红细胞计数5.06×10¹²/L，血红蛋白86 g/L，余指标未见明显异常。粪便隐血试验阳性。肿瘤标志物、生化指标、尿常规、凝血功能、传染病检测指标均未见异常。结肠镜检查示：内镜至距肛门70 cm，横结肠近脾曲见一周不规则新生物堵塞，质硬，表面糜烂。无法扩张通过。距肛门30~40 cm结肠见数枚带蒂息肉，1.0~4.5 cm，余肠管见数以百计广基息肉，0.3~1.0 cm，直肠距肛门2~6 cm见1/2周不规则肿块伴溃疡。检查印象：家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）；直肠及横结肠近脾曲多原发癌。PET-CT提示结肠脾曲、乙状结肠、直肠下段肠壁增厚，氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose， FDG）代谢异常增高，远处转移可能；肠系膜多发转移结节可能；另见升结肠局灶性FDG代谢增高，结合肠镜；食管上段局灶FDG升高。见图1。诊断：FAP，结肠癌，直肠癌，贫血。

患者于2023年6月14日全麻下行腹腔镜下全结直肠切除术+腹会阴联合切除术+盆腔淋巴结清扫术+回肠造口术。术后病理提示：肿瘤1位于升结肠（距回盲瓣30 cm），大小5.0 cm×4.5 cm×0.8 cm，浸润至浆膜下层；肿瘤2位于直肠，大小5.0 cm×4.8 cm×1.0 cm，浸润至深肌层；肿瘤均为中低分化腺癌，部分为黏液腺癌；环形切缘、标本上、下切缘均为阴性；未见脉管内癌栓和神经侵犯；共有1/54枚淋巴结见癌转移；伴发数百枚管状腺瘤及绒毛状管状腺瘤，伴低级别上皮内瘤变，最大者3.5 cm×3.0 cm×2.0 cm。免疫组化提示：MLH1（-），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（-），HER2（0），CD44（+），E-CAD（+），BRAF（-），SATB2（+），CDX2-88（+），HES-1（-），Ki-67（约80%+）。经患者同意后，行结直肠癌多基因检测，并检出APC基因致病性胚系变异，以及MLH1和PTCH1的尚未明确的胚系突变；另外在肿瘤样本中检出AKT1、PIK3CA和KRAS体细胞致病性突变，BRAF和NRAS无突变。具体结果见表1。

结合患者术后病理、免疫组化及基因检测结果，患者可明确FAP合并林奇样综合征的诊断，由于淋巴结转移阳性，于是建议患者行奥沙利铂联合卡培他滨方案辅助化疗。随访至2024年4月，患者已完成4个周期辅助化疗，整体状况尚可，肿瘤标志物、影像学检查等均未见异常。

讨论  FAP和林奇综合征是两种常见的遗传性结直肠癌（hereditary colorectal cancer，hCRC），分别代表了染色体不稳定（chromosomal instability，CIN）和微卫星不稳定（microsatellite instability， MSI）两种结直肠癌发生的分子途径。FAP作为遗传性息肉病的代表，由APC基因的致病性胚系突变引起，以全结肠成百上千枚腺瘤性息肉为主要特征，并可能合并胃和十二指肠息肉等肠外病变^[1]。而林奇综合征作为遗传性非息肉病性结直肠癌，则是由错配修复基因（mismatch repair genes， MMR）致病性突变引起的；但有部分结直肠癌患者表现为错配修复基因缺陷（deficiency mismatch repair， dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-high， MSI-H），却未检出MMR基因的胚系致病性突变，并排除BRAF突变、MLH1的启动子甲基化，则被定义为林奇样综合征^[2]。

一般认为FAP和林奇综合征分别代表了CIN和MSI这两种互斥的生物机制，两者同时存在的情况极为罕见。既往国外也曾报道了一例关于FAP合并高度微卫星不稳定（MSI-high，MSI-H）结直肠癌的案例^[3]。在本案例中，患者携带APC（c.423-1G>A）致病性胚系突变、MLH1（p.R725H）和PTCH1（p.S438N）两个尚不明确的突变，同时合并AKT1、PIK3CA和KRAS体细胞突变、MSI-H和肿瘤突变负荷高（tumor mutational burden-high，TMB-H）等肿瘤细胞特点，结合患者临床表现、基因检测结果以及国内外报道，我们进行如下分析。

1. APC基因型与表型的关系：APC（exon5：c.423-1G>A，剪切区域变异）突变首次在5例患有衰减型FAP的加拿大人中发现，后续并在经典型FAP的患者中报道^[4-6]。该突变是第一次在中国家系中描述，鉴于患者同时合并胃底、胃体多发息肉和十二指肠息肉，我们推测该突变与经典型、衰减型FAP以及胃、十二指肠息肉有关，目前还未发现有其他肠外病变报道，因此对携带该突变的患者或家系，我们建议密切随访胃肠镜和结直肠镜，并监测其他肠外病变的发生。

2. 林奇样综合征临床特征：迄今林奇样综合征的发生机制还未完全明确，可能跟MMR基因或其他还未明确致病性的胚系突变有关，可能是一种综合了林奇综合征、其他遗传性肿瘤综合征和散发性肠癌特征的疾病^[7-8]。在本案例中，肠癌标本免疫组化提示MLH1和PMS2表达缺失，多基因panel检测出MSI-H和TMB-H，并未见BRAF体细胞突变，而患者未携带MMR基因致病性胚系突变。结合其家族史和临床病理特征，该患者尚不能诊断为林奇综合征，但可归为林奇样综合征。另外，虽然BRAF突变和MLH1启动子甲基化有较强的关联性，但是在MLH1表达缺失、BRAF野生型肠癌中，也有一部分患者存在MLH1启动子甲基化^[9-10]。因此，我们建议临床医生在进行林奇综合征筛查时，需要综合考虑患者的临床病理特征、家族史、基因检测结果，同时要排除BRAF突变和MLH1启动子甲基化的情况。

3. 肿瘤分子特点：CIN和MSI是结直肠癌发生的两种常见通路，其中PIK3CA是CIN通路的重要组成部分，其突变与结直肠癌预后呈负相关^[11-12]。虽然PI3K/AKT1级联反应接受KRAS的信号，PIK3CA和KRAS突变互不排斥，但两者在肠癌中共突变的现象则少见，目前也很少有相应的靶向治疗；有报道提出，这种现象可能从PI3K抑制剂和新型的KRAS抑制剂的联合治疗中获益^[13]。关于肠癌中PIK3CA和MMR状态的关系，有研究发现，PIK3CA突变在dMMR肠癌中更常见，并且相对于pMMR的结直肠癌，dMMR的肿瘤中PIK3CA与KRAS/NRAS/BRAF及TP53共突变相对少见，其更容易和HER2及PTCH1共突变^[12]。因此本案例中的结直肠癌患者，PIK3CA/AKT1/KRAS共突变发生在dMMR/MSI-H的肿瘤中和上述特征一致，也相对少见。目前该患者已完成4个疗程的术后辅助化疗，复查CT、肿瘤标志物均未见异常。根据基因突变的特点，后续若肿瘤发生进展，该患者可能从免疫治疗、PI3K抑制剂和KRAS抑制剂联合治疗中获益。

关于该结直肠癌患者表现为dMMR、MSI-H及TMB-H的原因，可能与以下因素相关：（1）MLH1是重要的DNA错配修复分子，其突变可导致错配修复基因不稳定，本例患者携带的MLH1（exon19：c.G2174A：p.R725H）尚不明确突变已在很多案例中报道，但其经常和其他致病性突变一起被检测到，也因此可能降低了其本身的致病性，并且在该患者的肿瘤细胞中检测到很多潜在的与MSI相关的乘客突变，因此该意义未明的胚系变异对错配修复功能的改变发挥了重要作用^[14]。（2）PTCH1基因是Hedgehog（Hh）信号通路的关键分子，其胚系突变与戈林综合征有关，也是痣样基底细胞癌和髓母细胞瘤的遗传易感基因，另外该基因的胚系突变在一例MSI-H但无MMR突变的肠癌患者中检测到^[15-16]。该基因经常在肠癌中发生突变，PTCH1突变的肿瘤有CD8+T细胞、活化的NK细胞、M1型巨噬细胞浸润的特点，与高突变负荷、杂合子缺失分数、拷贝数变异负荷有关，因此PTCH1是结直肠癌患者对免疫治疗敏感的生物标志物^[17]。该患者携带的PTCH1（exon9：c.G1313A：p.S438N）胚系突变目前报道较少，也是首次在中国家系中检测到，目前缺乏临床和功能学数据证实其致病性，但其可能是该结直肠癌表现为TMB-H的原因。

综上，本文报道了一例罕见的家族性腺瘤性息肉病合并林奇样综合征案例，提示CIN和MSI两种肠癌形成通路虽互斥，但仍有重叠的可能。随着二代测序技术的普及，临床医生需要对基因检测报告深入解读，制定个性化的诊疗方案。

利益冲突 所有作者均声明本研究不存在利益冲突