翻译：李俊 首都医科大学附属北京友谊医院，李来元 甘肃省人民医院
审校：陈致奋 福建医科大学附属协和医院
病例摘要
局部进展期结肠癌新辅助治疗适用人群有哪些？
结肠癌新辅助治疗方案有哪些？
结直肠癌在癌症相关总死亡率中排名第三，且年轻人的发病率不断增加1，大多数结肠癌为散发，但约5%~10%的结肠癌与遗传突变有关，这些突变导致基因组不稳定进而导致癌症发生，与其相关的主要通路有三个，包括染色体不稳定，微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）以及CpG岛甲基化2，染色体不稳定是DNA错配修复基因（mismatch repair genes，MMR）表达正常的肿瘤中最常见的类型，此外，MSI通路涉及MMR功能障碍，导致短重复核苷酸序列频繁突变，散发性肿瘤和林奇综合征中均可发生2。除了识别遗传性癌症外，通过分子分型确定肿瘤发病机制在指导治疗决策中变得越来越重要。
结肠癌的治疗依赖于临床分期，就诊时进行全面评估尤为重要。经典的治疗模式是直接手术，并为III期和高危II期患者行术后辅助化疗3。然而，可选择的治疗方案在增加。在直肠癌中已有更为明确的新辅助治疗，现在也被考虑用于局部晚期结肠癌（locally advanced colon cancer，LACC）3。此外，用于治疗MSI-H转移性肿瘤的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）也可以考虑用于较晚分期的结肠癌。现有治疗方法的扩展和新治疗方法的出现使肿瘤的治疗更加个体化。
结肠癌患者可以表现为多种症状，包括腹部绞痛、排便习惯改变、便血或不明原因体重减轻1。患者也可能因肿瘤穿孔或梗阻而急诊就诊，需立即进行外科手术干预。然而，大部分患者被确诊时并无症状，因筛查阳性前来就诊。4
在疑诊结肠癌后，患者需进行全面的病史采集和检查，包括详细的家族史。完整的疾病分期，包括全结肠镜评估（排除同时性结肠病变、活检）、影像学检查、实验室检查以及MMR/MSI检测，以指导后续治疗。初步实验室检查包括血生化，血常规和基线癌胚抗原（CEA）。未来的复测CEA值将与基线值进行比较，以帮助检测肿瘤复发。3
影像学检查包括胸腹盆CT，以评估原发性结肠癌对周围脏器的侵犯并评估转移情况。理想状况下，若无禁忌证，应尽量行腹盆增强CT联合口服造影剂检查。PET-CT不建议常规用于结肠癌的转移性病灶筛查。3MRI对低位乙状结肠肿瘤可能有助于区分直肠癌和乙状结肠癌，但也不推荐常规用于肿瘤分期。3
在新诊断的结肠癌中，应尽可能通过MMR或MSI检测的肿瘤分子亚型，在标本的MMR蛋白检测中，可以通过免疫组化检测MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EpCAM等基因的异常表达。另一种选择是MSI检测，该检测使用PCR来检测五个核苷酸序列中不稳定生物标志物的比例。要被归类为MSI高，肿瘤须在至少5个核苷酸序列中的2个显示至少30%的不稳定标志物。5这两种检测方法同样有效，但MMR检测更为经济。错配修复缺陷的（deficient MMR，dMMR）肿瘤会显示蛋白表达缺失，并提示可能需要进一步的基因检测，以确定肿瘤是否由MMR胚系突变引起，，例如林奇综合征，还是MLH1启动子的甲基化和沉默（散发性MSI-H肿瘤最常见的原因）。6MMR/MSI检测在指导临床管理决策中至关重要（图1）。
非转移性结肠癌的主要治疗措施是手术切除。对于III期或高危II期患者【低分化（MSI-H肿瘤除外）、淋巴血管或神经浸润、高级别肿瘤出芽、穿孔、梗阻或切缘不明确或阳性患者）】可能还需给与以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗。3根据NCCN指南，在肿瘤体积较大或T4b肿瘤侵犯邻近器官的情况下，可以考虑新辅助治疗。3新辅助治疗在结肠梗阻或穿孔时禁忌使用，初始治疗可行直接手术，包括肿瘤根治性切除或粪便转流，随后进行全身治疗和/或二期根治性切除。1如果没有外科紧急情况，患者应进行MMR/MSI检测，以确定是否行适当的新辅助治疗。
错配修复正常（pMMR）的肿瘤
临床试验表明，与直接手术相比，新辅助化疗能够改善肿瘤学结局。在FOxTROT III期临床试验中，1053名确诊为cT3-4 N0-2 M0结肠癌的患者进行了6周的新辅助FOLFOX治疗后进行手术，术后再接受18周的FOLFOX辅助治疗（NAC组），或接受直接手术后再进行24周的FOLFOX化疗（对照组）。7NAC组显示出显著的肿瘤缩小和降期效果，治疗两年后残余或复发性疾病的发生率降低（16.9% 对 21.5%，p = 0.037）。7在OPTICAL试验中，LACC患者随机分为6周期的新辅助FOLFOX或4周期的CAPOX以及手术，然后进行辅助治疗（NAC组；n = 371）与直接手术然后进行辅助治疗（n = 373）。8与FOxTROT试验类似，NAC组的肿瘤降期效果明显，病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率为7%，T3-T4肿瘤的比例（76%vs94%，p < 0.001）及淋巴结转移率（31%vs46%，p < 0.001）均较低。8最后，仅以摘要形式发表的Scandinavian NeoCol试验，将248名T3-4 N0-2病患者随机分为3个周期的新辅助CAPOX或FOLFOX与直接手术进行比较，均基于病理分期为两组患者推荐辅助治疗。9直接手术的术后并发症如肠梗阻和吻合口漏的概率较高，分别为8%和3%。9新辅助治疗组中需要术后辅助治疗的患者更少（72%对88%，p = 0.02）。两年的无病生存率和总体生存率相似。9这些结果表明新辅助治疗有显著的降期效果，可能导致更好的肿瘤学结果，但依然需要为期更长的随访。
新辅助治疗的一大挑战是可能存在临床过度分期及随后的过度治疗。在FOxTROT试验中，24%的对照组患者被影像学错误分期，实际手术后确认为T3N0期肿瘤且无其他高危因素。7在中国OPTICAL试验中，28%的对照组患者被确认为I期或低风险II期患者。8对于这些患者，化疗的不良反应可能超过其潜在的益处。7
错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤
新辅助免疫检查点抑制剂（ICI）为dMMR/MSI-H结肠癌提供了另一种有前景的治疗选择，可以使用程序性死亡受体（PD-1）拮抗剂帕博利珠单抗或纳武单抗，联合或不联合细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）拮抗剂伊匹单抗。10与pMMR肿瘤相比，dMMR肿瘤突变负荷更高，导致更多新突变的细胞表面蛋白更容易被免疫系统识别为外来抗原并消除。在NICHE-2试验中，112名dMMR结肠癌患者接受了一次伊匹单抗和两次纳武单抗的治疗。11107名患者中有106名（99%）出现病理缓解，其中95%患者具有明显病理缓解，其中67%的患者达到病理完全缓解（pCR）。11这些结果显示了dMMR肿瘤患者扩展治疗选择方面的巨大潜力。
这种治疗策略与dMMR直肠癌的治疗方法类似。在一项前瞻性研究中，Cercek等人对12名II期或III期直肠癌患者进行了6个月的达斯利单抗（dostarlimab，一种抗PD-1单抗）治疗而没有进行后续的手术或化疗。12经过至少6个月的随访，所有12名患者在影像学检查和活检中均显示完全临床缓解。12但仍需要更大规模的研究样本和更长的随访时间，以评估生存率和复发率，总之，免疫检查点抑制剂可能对未来的结直肠癌治疗产生显著影响。
对于T4b肿瘤或转移淋巴结显著肿大的患者，可以考虑进行新辅助治疗。对于pMMR肿瘤，FOxTROT和OPTICAL试验表明，新辅助化疗通过显著的肿瘤降期改善了肿瘤学结果。与此同时，dMMR肿瘤可以使用免疫检查点抑制剂治疗，NICHE-2试验显示出较高的明显病理缓解率。新辅助治疗在LACC中的作用仍在不断探索。随着临床试验的持续进行，更长的随访数据将为疾病管理和患者生存率提供更深入的认识。
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翻译：李俊 首都医科大学附属北京友谊医院，李来元 甘肃省人民医院
审校：陈致奋 福建医科大学附属协和医院
现在为结肠癌患者提供“个性化”治疗方案正变得越来越复杂，我非常感谢Weaver医生和Goffredo医生强调了新辅助治疗中一些逐渐显现的证据。这非常及时，因为我们越来越清楚地认识到，传统的针对所有高危结肠癌患者的治疗方案（直接手术联合术后辅助治疗）存在几个重要的局限性：只有40%-80%的患者能够完成他们的辅助治疗疗程，约30%-50%的患者中途停止治疗，大约40%的患者因手术并发症而未能接受预期的辅助化疗。
结直肠癌治疗的目标是（也应该是！）降低复发的风险并且提升生存率，为此，这篇综述中总结的研究强调了结肠癌新辅助治疗在提高化疗依从性、肿瘤降期和体积缩小以及手术切除的完整性方面的优势。有趣的是，术前的这段时间也是患者改善身体状况或预康复的机会。最后，正如我们在许多其他胃肠道肿瘤（包括直肠癌）中使用新辅助治疗所看到的那样，这些试验帮助我们区分了对治疗反应更好的重要患者亚组。例如，FOxTROT试验结果提示，肿瘤缩小显著降低了癌症复发风险。它还指出新辅助治疗对老年患者、T4、N2期肿瘤和pMMR肿瘤患者极大的益处。
然而，在结肠癌中实施新辅助治疗仍然面临重要的挑战和风险。比如患者可能因为基于CT影像的过度分期而接受过度治疗。在FOxTROT、OPTICAL和NeoCol试验中，大约四分之一的患者实际上处于低风险（I期或II期），在这种情况下，化疗带来的益处是有限的。此外，理论上采用常规新辅助治疗策略时，肿瘤相关并发症或进展的风险依然存在，目前也没有足够有效的生物标志物来指导新辅助治疗，包括降阶梯治疗。此外，针对结肠癌的新辅助治疗仍然没有一个公认的标准化方案。再加上大多数结肠癌治疗仍在小规模医疗中心进行，缺乏标准化和经验差异可能导致治疗结果存在差异。
因此，我对所有结肠癌患者的策略是充分利用我们多学科肿瘤委员会来制定计划。一些患者由于社会或地理因素的限制，可能更适合新辅助或传统辅助化疗。我们会考虑手术的复杂性、治疗毒性的潜在风险（如IDEA合作研究所示，许多患者仅需3个月的化疗），以及权衡肿瘤降期和治疗对生活质量的直接影响。以我的角度来看，我理想中的新辅助治疗患者是那些根据影像学很可能需要化疗且手术风险高的患者，这些患者可能因为过高的手术风险而终止术后辅助化疗（例如极度肥胖、糖尿病控制不佳）。但不可否认的是，我们屏息期待着这样一个时刻，即以生物标志物为导向的策略能够更可靠地识别出哪些人群可以从化疗中得到最大获益。
