NfL变化轨迹:阿尔茨海默病中的神经损伤标志物

学术   2024-12-08 09:32   美国  

Bringing medical advances from the lab to the clinic.


关键词:AD;神经丝轻链蛋白;CSF;血浆;Nature Communications


阿尔茨海默病(AD)是一种进行性的神经退行性疾病,其特征在于大脑中淀粉样蛋白(Aβ)的沉积和神经纤维缠结的形成,导致神经元损伤和认知功能衰退。在AD的早期阶段,即临床症状显现之前,大脑中的病理变化已经开始,这一时期被认为是干预治疗的最佳时机。

神经丝轻链蛋白(NfL)作为一种脑损伤的生物标志物,在AD及其他神经退行性疾病中显示出潜力。NfL在血液脑脊液(CSF)中的水平升高被认为是神经元损伤和轴突退化的标志【1】。


2024年11月18日,Anna Hofmann 等研究学者们在国际顶尖学术期刊 Nature Communications 上发表题为 Comparative neurofilament light chain trajectories in CSF and plasma in autosomal dominant Alzheimer’s disease 的研究论文【2】本研究旨在通过比较常染色体显性遗传性阿尔茨海默病(ADAD)模型中脑脊液和血浆中NfL的变化轨迹,来评估NfL作为AD早期诊断和疾病进展监测生物标志物的潜力。研究发现,
  • 在AD的前期阶段,CSF和血浆中的NfL轨迹相似,能够在临床症状出现前10-20年区分突变携带者和非携带者。
  • 然而,在症状出现后,CSF中NfL的变化率持续增加,而血浆中NfL的变化率趋于平稳。
  • 这些发现支持NfL作为神经退行性早期标志物的作用,并提示CSF中的NfL可能更适合于监测症状性AD患者的临床试验结果。


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主要结果

1. 脑脊液与血浆NfL之间的关联

在携带突变基因的群体(MC组)中,血浆和CSF中的NfL浓度在绝对值(横断面;r²=0.71,p<2e-16)和纵向值(变化率:r²=0.57,p<2e-16)上都显示出正相关。然而,在非携带者群体(NC组)中,血浆和CSF中的NfL浓度之间的相关性较弱(横断面:r²=0.30,p=2.33e-14;纵向:r²=0.25,p=5.65e-07)。在MC和NC两组中,较高的年龄和较低的身体质量指数(BMI)与较高的血浆NfL水平相关,而较高的年龄和男性与较高的CSF NfL水平相关。通过AIC模型选择,确定了包括基线年龄、基线BMI和性别作为协变量的最佳拟合模型。在考虑了基线年龄、基线BMI和性别后,血浆NfL和CSF NfL之间的关联在横断面(MC组:r²=0.76,NC组:r²=0.40)和纵向(MC组:r²=0.65,NC组:r²=0.39)上,尤其是在NC组中,仍然表现出中等程度的弱相关。所有随后的分析中都包括了年龄、性别和BMI作为协变量。


图1. 脑脊液和血浆NfL之间的关联


2. NfL 疾病进展轨迹

在ADAD模型中,与NC组相比,MC组的CSF和血浆中的NfL水平在预期症状发作前15-25年开始增加,且在症状发作前20-25年开始,个体NfL的变化率也出现增加。此外,血浆NfL的变化率在症状发作后出现拐点,表现为平稳或下降,而CSF NfL的变化率则在整个疾病过程中持续稳定增加。根据临床痴呆评分(CDR)将MC组进一步细分为无症状、转换期和有症状子组后,发现CSF NfL的变化率从无症状期到转换期再到有症状期呈逐步增加趋势,而血浆NfL的变化率在转换期和有症状期之间则趋于平稳。最后,症状性MC组的血浆/CSF NfL比值显著下降,与NC组和无症状组明显区分。这些结果揭示了CSF和血浆NfL在疾病进展中的不同动态变化,并暗示了它们在不同疾病阶段可能具有不同的诊断和监测价值。


图2. 整个疾病过程中NfL的变化轨迹

图3. NfL变化率与认知状态的关联

3. 脑脊液与血浆NfL之间的关联

在MC组中,血浆和脑脊液中的NfL的个体变化率与灰质萎缩强烈相关,这一关联在NC组或无症状的MC组中并未观察到。此外,研究还发现,纵向的淀粉样蛋白-PET积累与纵向的CSF或血浆NfL之间没有显著关联。这些结果表明NfL的变化与神经退行性过程中的脑萎缩密切相关,而与Aβ沉积的关联较小,支持了Aβ沉积与神经退行性之间存在时间上的解耦。


图4. NfL变化率与脑萎缩和淀粉样蛋白负荷的关联

编者按:
临床意义和科研启发

本研究揭示了在AD的病理进程中,NfL的水平变化与脑萎缩密切相关,而与淀粉样蛋白(Aβ)沉积的关联较小,这为临床医生提供了一个重要的生物标志物,可以帮助他们监测AD患者的神经退行性变化。科研上,这些发现强调了在AD的不同阶段,可能需要不同的生物标志物来评估疾病进展,特别是在症状出现后,CSF中的NfL可能更适合作为监测疾病活动的指标。此外,研究结果也启发了未来研究需要进一步探索NfL在不同疾病阶段的动态变化,以及如何将这些生物标志物应用于早期诊断和治疗效果评估中,从而为AD的精准医疗提供科学依据。


原文链接:
【1】Hansson, O. Biomarkers for neurodegenerative diseases. Nat. Med. 27, 954–963 (2021).
【2】https://doi.org/10.1038/s41467-024-52937-8

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作者:Amber Wang,微信号:Healsana。助理:ChatGPT
编辑:Jessica,微信号:Healsanq。
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