HER2（人类表皮生长因子受体2，Human Epidermal growth factor Receptor 2）是一种细胞膜受体，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之一。HER2在多种癌症中尤其是乳腺癌中发挥重要作用。大约15-20%的乳腺癌病例表现出HER2过度表达，导致癌细胞增殖、迁移和抗药性。HER2的过度表达或扩增被认为是肿瘤恶性转化的重要因素，因此成为癌症治疗中的一个重要靶点。
自从1980年代初期，HER2的过表达被首次发现并与乳腺癌的预后不良相关以来，该领域经历了多个里程碑事件。1998年，HER2靶向药物赫赛汀（trastuzumab）的批准，成为HER2阳性乳腺癌的标准治疗手段，并显著改善了患者的生存率。随后的研究发现，HER2在其他类型癌症中的作用，如胃癌、卵巢癌和肺癌，也带来了靶向治疗的新机遇。此外，近年来研究者们逐步揭示了HER2作为肿瘤免疫微环境的重要组成部分，其对免疫治疗的响应影响，开辟了新的治疗方向。
在2024年，HER2研究继续取得显著突破。近年来的热点研究集中在HER2的精准靶向药物开发和新型免疫疗法的结合应用上。除了传统的单抗治疗，双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADCs）等新型疗法已显示出显著的临床前和临床效果。尤其是，HER2低表达或过表达异质性对治疗反应的影响成为研究的重点，科学家们正试图开发可以应对这一异质性的治疗方案。同时，HER2与肿瘤微环境的相互作用和免疫逃逸机制的研究也取得了重要进展，许多研究表明，HER2与免疫检查点抑制剂联合应用可提高治疗效果，为HER2阳性肿瘤患者带来了更多的治疗选择。
在近5年内，转录组学相关研究的论文发表主要集中于美国（共计5,041篇，占总量的29.4%）和中国（共计4,118篇，占总量的24.0%），占据了全球研究的主导地位。意大利、日本和德国紧随其后，分别排在第三至第五位。反映出国际社会对HER2靶点研究的高度重视和广泛参与。
（SCI论文国家分布）
按照发表论文的总影响因子排序，HER2领域全球TOP5活跃的医院依次为：纪念斯隆凯特琳癌症中心、德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心、梅奥诊所、国家癌症中心/国家癌症临床研究中心/癌症医院、加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心（UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center） 2024年进入到全球HER2领域累计影响因子TOP20的中国其他领先医院：复旦大学上海肿瘤医院、北京大学肿瘤医院和华西医院等均榜上有名，表明中国的多个顶尖医院在该研究中发挥了重要作用。
发表HER2相关研究领域论文最多的SCI期刊依次为：
Cancers (Basel) (IF=4.5), Front Oncol (IF=3.5), Breast Cancer Res Treat (IF=3), Sci Rep (IF=3.8), Int J Mol Sci (IF=4.9)等。
信号通路相关性（EGFR、ERBB2、KRAS、MTOR）：
EGFR (ERBB1)、ERBB2 (HER2)：它们是同源或同家族受体，HER2可与EGFR形成二聚体，从而持续激活下游信号通路（如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR通路）。
KRAS：作为下游信号分子，KRAS在RAS/RAF/MEK/ERK通路中起关键作用。HER2信号增强可通过KRAS活化促进细胞生长和存活。
MTOR：mTOR是下游PI3K/AKT通路的关键信号节点，HER2过表达或激活常通过该通路促进细胞代谢重编程、增殖和生长。
细胞周期与增殖调控（CDK4）：
CDK4：细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4负责将细胞从G1期推进至S期。HER2信号通路的激活可影响CDK4的活性，从而促进肿瘤细胞快速增殖。
转录因子与激素受体交互（ESR1）：
ESR1（雌激素受体基因）：在部分乳腺癌中，雌激素受体（ER）信号与HER2信号存在交互作用。HER2过表达的肿瘤可通过与ER通路耦合影响对内分泌治疗的敏感性，以及整体肿瘤生物学特性。
肿瘤抑制基因与信号负向调控（TP53、PTEN）：
TP53：p53作为关键肿瘤抑制因子，其突变或缺失可削弱DNA修复与细胞周期检查点，从而与HER2诱导的持续增殖信号形成叠加效应，导致更具侵袭性的肿瘤表型。
PTEN：PTEN负向调控PI3K/AKT通路，PTEN的缺失或下调会放大HER2介导的PI3K/AKT信号强度，从而影响对HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗）的敏感度，导致耐药性或治疗失败。
发育相关分子与肿瘤微环境（NODAL）：
NODAL：NODAL是TGF-β超家族成员，与胚胎干细胞的多能性和入侵特性相关。在HER2阳性肿瘤中，NODAL可能通过改变肿瘤微环境和肿瘤细胞干性特征，进一步促使肿瘤侵袭和转移。
综合来看，这些基因与HER2信号互相影响或从属，从上游受体活化（EGFR、ERBB2）到下游信号级联因子（KRAS、MTOR），再到细胞周期控制（CDK4）及肿瘤抑制（TP53、PTEN）和激素受体通路（ESR1），以及调控肿瘤干性与侵袭性的分子（NODAL），共同构建了一个复杂的分子网络。
对这些基因与HER2相互作用及其在肿瘤生物学中的地位进行研究，有助于更深入地理解HER2阳性肿瘤的发生机制、进展规律和治疗耐药过程，并为新型治疗策略的开发提供理论基础。
（研究热点基因和疾病）
Curigliano, Giuseppe，麻省总医院 Rugo, Hope S，加州大学旧金山分校 Tarantino, Paolo，丹娜-法伯布莱根癌症中心 Tolaney, Sara M，丹娜-法伯布莱根癌症中心 Shitara, Kohei，国立癌症研究中心东医院
Yang L, Bhattacharya A, Peterson D, Li Y, Liu X, Marangoni E, Robila V, Zhang Y. Targeted dual degradation of HER2 and EGFR obliterates oncogenic signaling, overcomes therapy resistance, and inhibits metastatic lesions in HER2-positive breast cancer models. Drug Resist Updat. 2024 May;74:101078. doi: 10.1016/j.drup.2024.101078. Epub 2024 Mar 13. PMID: 38503142; PMCID: PMC11070302. Yang L, Bhattacharya A, Li Y, Sexton S, Ling X, Li F, Zhang Y. Depleting receptor tyrosine kinases EGFR and HER2 overcomes resistance to EGFR inhibitors in colorectal cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Jun 2;41(1):184. doi: 10.1186/s13046-022-02389-z. PMID: 35650607; PMCID: PMC9161494. Zhang Y. The root cause of drug resistance in HER2-positive breast cancer and the therapeutic approaches to overcoming the resistance. Pharmacol Ther. 2021 Feb;218:107677. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107677. Epub 2020 Sep 6. PMID: 32898548; PMCID: PMC7855784.
研究热点基因：HER2相关的基因研究呈现出多样性，诸如CDK4、EGFR、ERBB2、NODAL、MTOR等基因在调控肿瘤增殖、分化和信号传导中的作用备受关注。此外，TP53、ESR1、PTEN、KRAS等基因的研究也揭示了其在癌症耐药性、侵袭性及预后中的关键作用。 高发疾病领域：乳腺癌（Breast Cancer）是HER2研究的核心疾病，其次是胃癌（Gastric Cancer）、肺癌（Lung Cancer）、结直肠癌（Colorectal Cancer）等实体瘤。这些疾病的研究不仅反映了HER2作为治疗靶点的重要性，也体现了肿瘤精准治疗和免疫治疗的趋势。此外，卵巢癌、膀胱癌、胆管癌等领域的相关研究正在逐步深化，表明HER2的作用范围在不断扩展。 治疗方向与创新技术：研究集中于HER2靶向治疗的创新，如抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、小分子抑制剂和靶向降解技术。这些方法旨在解决传统疗法中的耐药性问题，同时提高治疗的选择性和效果。 未来趋势与挑战：随着大数据和人工智能的介入，HER2领域的研究正在从单一靶点向多维度整合转变。例如，利用多组学数据分析HER2的分子调控网络，开发新型联合治疗方案，以及探索HER2在免疫微环境中的作用机制，都是未来的重要方向。
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