专家论坛｜吸入性损伤再认识
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科学
2024-11-05 11:01
北京
作者单位：南昌大学第一附属医院烧伤整形与创面修复医学中心，南昌 330006
引用本文：郭光华, 黄圣宇. 吸入性损伤再认识[J]. 中华烧伤与创面修复杂志. Doi: 10.3760/cma.j.cn501225-20240616-00234.
摘要
吸入性损伤在临床有一定的发病率和较高的死亡率，历来受到广大医护人员的重视。近年来，尽管烧伤伴吸入性损伤的发病率有下降趋势，但吸入性损伤的救治仍不可忽视，其诊断和治疗仍有上升空间。随着吸入性损伤机制研究的不断深入以及有关肺损伤的新理念的不断涌现，可能给其临床诊断和治疗提供一些思路和对策。该文从吸入性损伤病理生理学分子机制、诊断评估和治疗的角度，针对其中部分进展和理念进行了阐述，供广大同仁参考。
关键词：烧伤，吸入性；肺损伤；诊断；机制；治疗
吸入性损伤多发生于大面积烧伤尤其是头面部烧伤患者中，住院烧伤患者吸入性损伤发病率为4.89%~11.28%［1］。吸入性损伤对患者的预后影响极大，患者病死率可高达58.67%［1］。烧伤患者最早的预后模型可追溯到1961年的Baux评分，但该评分没有纳入吸入性损伤。1987年Shirani等［2］根据大规模烧伤样本将吸入性损伤确定为烧伤住院患者死亡的重要风险因素。此后，比利时烧伤预后评分和修订后的Baux评分也将吸入性损伤纳入死亡预测模型，并被广泛接受［3-4］。相较于单纯烧伤，吸入性损伤不仅与肺炎和ARDS等不良肺部后果直接相关，还会增加急性肾损伤、败血症和MODS等全身不良事件的风险。笔者团队通过对3 056篇吸入性损伤相关文献进行文献计量学分析，研究显示吸入性损伤相关文献的增长符合指数型的发展趋势，但近年的文献增长逐渐放缓［5］。目前，吸入性损伤的治疗仍以对症治疗为主，大部分药物治疗仍然缺乏临床试验证据。然而，随着吸入性损伤的分子机制研究不断深入以及有关肺损伤的新理念不断涌现，可能给吸入性损伤的诊断和治疗提供一些思路和对策。吸入性损伤的致伤因素主要包括直接热损伤、烟雾颗粒和有毒气体造成的全身损伤［6］。多种因素的共同作用下，吸入性损伤的病理呈现出一定的异质性。从局部组织水平来看，吸入性损伤后主要表现为气道水肿、黏膜高分泌、气道上皮脱落以及气道血流增加；在分子层面，涉及免疫炎症、凝血与纤溶系统和内皮屏障三者的广泛交联。烟雾被吸入后首先与气道上皮及驻扎于肺上皮的巨噬细胞、肺黏膜表面驻留的多种黏附分子接触，激活机体固有免疫应答，分泌大量炎症因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6等）并募集多种炎症细胞［6］。Albright等［7］证实，吸入性损伤后支气管肺泡灌洗液中的炎症因子（IL-4、IL-6、IL-9、IL-15、γ干扰素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、单核细胞趋化蛋白1）与吸入性损伤的严重程度相关。体内损伤相关分子模式识别组织损伤释放的内源性分子，病原体相关分子模式识别病原体和其他外源性分子，体内损伤相关分子模式和病原体相关分子模式进而激活下游模式识别受体和Toll样受体，同时将T细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等多种免疫细胞招募到损伤部位，促进免疫细胞增殖和分化、释放炎症因子，并通过血液循环促进全身的炎症反应和继发性的组织、器官损伤，甚至可能引起SIRS和MODS。需要指出的是，损伤后炎症因子的激活并不具有特异性。一项采用生物信息学方法的研究显示，与单纯烧伤患者相比，烧伤合并吸入性损伤患者的炎症相关基因表达无明显差异［8］。临床上吸入性损伤常不单独存在，多因素综合作用下难以确定吸入性损伤的病理分子改变。近期有学者通过孟德尔随机化的方法，在欧洲人群中明确吸入性损伤与4种循环炎症蛋白（IL-20、IL-20受体α、IL-5和TNF受体超家族成员9）存在因果关系［9］。这种利用遗传变异作为工具变量的孟德尔随机化能提供理论上的因果关系线索，并且已有文章利用孟德尔随机化揭示了烧伤患者与循环中凝血蛋白之间的因果关系，不过这些结果仅为初步结论，尚缺乏进一步的实验验证和机制分析。吸入性损伤后肺上皮损伤引发的组织因子表达可以激活外源性凝血途径［10］。因外渗而沉积在呼吸道的纤维蛋白不仅会增加气道阻塞，也会改变气道内皮通透性［11］。此外，吸入性损伤还会导致肺外血浆中系统性纤溶异常和凝血酶浓度下降，这与损伤后纤溶酶原激活物抑制剂1的诱导有关［12］。凝血功能改变在严重烧伤后早期即可显现，并和预后相关。吸入性损伤是否会加重对凝血系统的打击仍需进一步研究。已有证据表明，局部运用抗凝物质如肝素可改善吸入性损伤后的微循环［13］。吸入性损伤对机体凝血功能造成的影响难以识别，目前缺乏更细分的吸入性损伤患者的有关诊断依据。体内的凝血和纤溶系统复杂多变，依靠常规的凝血参数不足以全面了解吸入性损伤后凝血状态的改变。血栓弹力图因能在更大程度上捕捉早期凝血变化，获得了许多烧创伤学者的认可。热力损伤主要影响上呼吸道，而烟雾吸入可引起肺局部甚至是全身免疫炎症反应，破坏肺实质的屏障功能［14］。上皮细胞受损不仅会影响肺氧合功能，也会导致肺对肺泡内液体的吸收减弱。加上损伤导致的肺内血管高通透性极易促进肺水肿形成。值得注意的是，内皮屏障受损、免疫系统和凝血纤溶系统紊乱并不独立存在，它们之间相互关联，互相形成串扰，这在严重吸入性损伤患者中尤为明显。严重吸入性损伤患者伴随的全身免疫炎症和补体系统的广泛激活，更容易使局部的纤维蛋白原激活转变为全身性的凝血障碍。从细胞的角度来看，肺损伤过程中会不可避免地发生细胞凋亡。因此针对肺损伤后的程序性细胞死亡方式受到关注。铁死亡是一种非凋亡性细胞死亡，其特征是铁依赖性脂质过氧化物积累，过量的铁可通过芬顿反应产生活性氧从而导致细胞铁死亡［15］。有学者在肺损伤模型如油酸或LPS诱导的急性肺损伤小鼠肺组织细胞中均观察到铁死亡关键分子的表达［16⁃17］。笔者团队前期的一项研究显示，烟雾吸入性损伤小鼠受损肺组织中富集于铁死亡相关途径的mRNA存在差异表达。而近期一项针对烧冲复合伤大鼠的研究进一步解释了肺损伤和铁死亡的关系。该研究显示，相较于正常对照组大鼠，烧冲复合伤大鼠肺组织中铁死亡关键分子增多，肺损伤表现为线粒体萎缩、外膜破裂，符合细胞铁死亡的形态学特征［18］。这为进一步阐明吸入性损伤的发病机制提供了新的线索。2016年国际烧伤学会的烧伤实践指南建议诊断吸入性损伤主要依靠病史、体格检查结果和纤维支气管镜检查结果，纤维支气管镜检查在初步确诊吸入性损伤方面具有重要价值［19］。基于纤维支气管镜检查结果的简易损伤评分有助于吸入性损伤严重程度分级。但吸入性损伤多层次的病理损伤增加了纤维支气管镜的识别难度，尤其是局限于下呼吸道的损伤，如部分吸入烟雾和有毒气体的患者并不会表现出明显的呼吸道黏膜损伤。此外，大面积烧伤后因全身性炎症反应导致的继发性肺损伤可能在伤后48 h内出现，这也会极大干预早期对吸入性损伤的诊断。一项针对面部烧伤患者的回顾性研究显示，基于声音沙哑、鼻孔毛发烧焦和实验室检查结果并不能有效预测吸入性损伤的存在［20］。因此，需要综合考量火灾和烟雾暴露史、体格检查结果、纤维支气管镜检查结果、实验室检查结果和影像学检查结果等，才能做出正确诊断。基于以上多个指标的深度分析可能在一定程度上提高对吸入性损伤的诊断准确性［21］。随着多组学技术的发展，吸入性损伤后多种出现特异性改变的因子理论上可作为生物标志物。例如，在吸入性损伤患者的肺泡灌洗液中，可以检测到多种细胞因子，包括IL-1β、IL-1受体a、IL-4、IL-6、IL-8、IL-9、IL-15、γ干扰素、单核细胞趋化蛋白1和巨噬细胞炎症蛋白1β；此外，血浆中IL-1受体a、IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和单核细胞趋化蛋白1的增加与吸入性损伤的恶化相关［22］。在基因调节水平，烟雾吸入性损伤小鼠肺中有数百个长链非编码RNA和信使RNA存在差异表达，信使RNA可能通过急性期反应、氧化还原酶活性、氧化还原过程、谷胱甘肽代谢、缺铁性贫血和Wnt信号通路等途径参与吸入性损伤的进展［23］。基于这些指标建立的预测模型理论上有助于对吸入性损伤住院患者不良结局进行预判。然而，无论是细胞因子还是基因，这些生物标志物大多缺乏特异性，尚未在大规模吸入性损伤患者中得到验证。重度吸入性损伤极易发展为ARDS，以往一直沿用2012年的柏林诊断标准进行诊断。2023年公布的全球ARDS新定义即在新型冠状病毒感染大流行的背景下对柏林定义进行了补充，拓展了ARDS的范畴［24］。该新定义将ARDS分为3种特定类型，包括插管患者的ARDS、非插管患者的ARDS和资源有限条件下的ARDS。其中，对插管患者的ARDS定义与柏林定义一致。非插管患者的ARDS主要指接受最小流速≥30 L/min的经鼻高流量氧疗，或者接受呼气末正压≥5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）的无创通气/持续气道正压通气的患者。经鼻高流量氧疗作为轻中度吸入性损伤患者的非插管机械通气模式，是早期治疗低氧血症的常用模式。因此新定义的建立有助于早期识别更多的ARDS患者，也为预防性气管切开提供客观依据。资源有限条件下的ARDS指在资源有限的条件下，经皮血氧饱和度/吸入氧浓度≤315 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），同时经皮血氧饱和度≤97%，即可诊断为ARDS，不需要PEEP和最低氧流量作为诊断的必要条件。这有助于在成批烧伤、战创伤伴有吸入性损伤的情况下，不贻误诊断ARDS的时机。此外，新定义中的氧合评估采用经皮血氧饱和度/吸入氧浓度，不仅无创，而且不依赖于动脉血气采集及特殊设备与耗材。作为一种特殊类型的急性肺损伤，吸入性损伤对氧合作用的影响难以避免。吸入性损伤患者的最佳通气模式仍存在争议，目前支持性通气治疗仍是主要方法，其可以避免长期机械通气导致的呼吸机相关肺炎和继发性ARDS。保护性肺通气策略以小潮气量、低平台压和适当的PEEP为核心，已被广泛采用并积累了大量的循证医学证据。2023年欧洲危重病医学会ARDS指南对ARDS患者强烈推荐保护性肺通气策略［25］。因此，对于需要行机械通气的吸入性损伤患者，无论是否患有ARDS，积极采用肺保护性肺通气策略是可取的。高频叩击通气有助于清除肺内分泌物和气道碎片，但迄今为止，在针对吸入性损伤的治疗中尚缺乏确凿的证据支持其应用［26］。高频振荡通气使用恒定的肺扩张压力和超生理呼吸振荡频率，并提供非常小的潮气量。吸入性损伤潜在的病理生理学变化使高频振荡通气成为一种适配的机械通气模式，以往笔者团队的动物实验也多有证实。对于胸部挫伤、气胸伴持续大量漏气和ARDS的创伤患者，高频振荡通气可能是有益的，因为它可以改善氧合并最大限度地减少容积和气压损伤［27］。然而，在烧伤和创伤患者群体中由于缺乏高质量的研究，尚无法给出明确建议。体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）和体外二氧化碳清除技术逐渐成熟。结合体外生命支持技术辅助下的超保护性肺通气策略采用更低的潮气量（3~4 mL/kg）和平台气道压（<20 cmH2O），有助于降低ARDS患者的病死率，预防呼吸机相关肺损伤［28］。作为呼吸功能严重恶化的常用挽救手段，ECMO在烧伤患者中的应用在不同研究中存在争议。国内有学者整理了关于烧伤患者接受ECMO治疗的文献，但均为观察性研究，缺乏高质量研究证据［29］。一项荟萃分析研究显示，接受ECMO治疗的烧伤患者的死亡风险增加，但对于伴有吸入性损伤和Baux评分超过90分的患者，ECMO治疗可能带来一定的益处［30］。由于病例数量有限，针对吸入性损伤患者使用ECMO的研究相对较少，仅有一些零星报道［31］。国外专家共识中建议将ECMO作为吸入性损伤患者出现难治性低氧血症的补救方案［32］。国内有关ECMO治疗成人重症呼吸衰竭的推荐意见也值得借鉴［33］。3.2 间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）及其衍生物治疗
MSC因其免疫调节、抗炎和抗纤维化特性被认为是一种有前景的细胞治疗方法，在许多肺相关疾病中得到应用［34］。有学者对烟雾吸入性损伤小鼠全身输注MSC后，其肺组织病理损伤程度明显改善，肺组织和血浆中的炎症反应也明显减少［35］。此外，MSC还可能在短期内增加肺组织和血浆中的VEGF水平。关于烟雾吸入性损伤的长期效应，在对烟雾吸入性损伤兔输注骨髓MSC后，可观察到MSC在肺组织和气管中的“归巢”效应［36］。尽管相关临床前研究不断深入，但关于MSC治疗吸入性损伤患者的临床研究仍为空白。除确定最佳治疗剂量外，不同来源或给药方式的MSC对吸入性损伤的疗效是否存在差异需要进一步探明。在以往针对ARDS的研究中，静脉内和气管内输注MSC在各种临床前疾病模型中均表现出相似的治疗效果［37］。气管内途径的优势在于可直接输送到受损的肺部，这对于肺内因素引起的肺损伤特别有益［38］。然而，在吸入性损伤模型上尚未见类似研究。外泌体是干细胞分泌的主要活性成分之一，具有与MSC相似的抗炎和组织修复作用，对肺损伤的治疗具有重要作用。小鼠骨髓来源的MSC衍生的外泌体可通过抑制高迁移率族蛋白B1/核因子κB途径有效缓解烟雾吸入性肺损伤，甚至扭转烟雾吸入后过量表达的高迁移率族蛋白B1和核因子κB水平，其还可通过微小RNA调节肺损伤，减轻中性粒细胞和巨噬细胞在肺部的浸润［39］。肝素已被证明可通过激活纤溶途径和抑制早期炎症反应来抑制凝血。雾化吸入肝素的临床前研究表明，肝素具有全身凝血作用，无任何全身出血的风险。雾化吸入肝素能减轻吸入性损伤患者肺损伤程度，改善氧合，并减少呼吸机使用时间等［13］。故建议低出血风险（HAS-BLED评分0~2分）的吸入性损伤患者早期接受肝素抗凝治疗，但需要动态、多指标并结合患者全身状态评估出血风险［40］。2024年国际专家共识认为中度和重度的吸入性损伤患者雾化吸入肝素5 000 IU是可取的，而对轻度吸入性损伤患者是否能雾化吸入肝素持不确定态度［32］。受限于零星的临床证据，尚难以评估针对不同严重程度患者使用肝素的雾化剂型和剂量的有效性和安全性。事实上肝素在吸入性损伤中的治疗作用并不仅限于抗凝作用。普通肝素中大约70%的肝素未与抗凝血酶结合，这部分被称为“非活性肝素”，在治疗脓毒症中可能发挥生长因子修饰和抗炎与免疫调节的作用［41-42］。多配体蛋白聚糖1是内皮糖萼降解损伤的代表性标志物，其在血浆内水平增加与组织内皮损伤及纤维蛋白溶解紧密相关。血浆内多配体蛋白聚糖1、可溶性血栓调节蛋白及蛋白C等生物标志物水平可一定程度上反映内皮损伤程度，但是否能以此作为吸入性损伤患者的临床干预靶点尚需进一步试验论证［40］。吸入性损伤患者的液体复苏需要引起足够的重视。近期笔者单位参与的一项多中心回顾性研究显示严重烧伤伴吸入性损伤患者伤后第1个24 h的输液率指标（输液总量÷烧伤总面积÷体重）和患者28 d预后相关［43］。临床实践中，严重烧伤患者补液量的估算并未充分顾及吸入性损伤。而吸入性损伤的存在会增加热损伤后休克复苏所需液体量［44］。一项观察性研究显示，基于第三军医大学复苏公式在预测烧伤患者液体需求方面的准确性较低，而包含吸入性损伤的修订公式能提高预测的可靠性［45］。如何满足机体灌注并避免过度复苏是一大难题。过度的液体输注可能会加重肺水肿，限制性液体输注相对于常规液体复苏能减轻肺水肿［46］，但过度的液体限制又可导致患者灌注不足、休克和死亡。因此，笔者建议，针对伴有吸入性损伤的烧伤患者，早期可适当增加补液量以满足灌注需求，另有必要额外监测肺水肿等并发症，以便及时调整补液量。对于合并ARDS的烧伤患者，应尽可能以较少的液体，维持足够的器官灌注。在ARDS患者中，限制性的液体复苏相对于常规复苏能缩短机械通气和ICU住院时间，但并不会影响患者的预后［47］。然而，这些结果均需要在吸入性损伤人群中进一步验证。吸入性损伤是烧伤患者主要死亡原因之一。不同严重程度的吸入性损伤诊断和治疗，存在不确定性。未来的研究应关注支气管镜下吸入性损伤程度分级的准确性、支气管灌洗在不同严重程度吸入性损伤中治疗中的潜在价值以及雾化吸入肝素治疗的有效性；应借鉴重症医学呼吸治疗方面的经验，不断完善吸入性损伤的治疗理念和方法。参考文献略
引用本文: 罗高兴, 张清荣, 钱卫, 等. 重视烧伤后凝血异常[J]. 中华烧伤与创面修复杂志, 2023, 39(5): 401-406. DOI: 10.3760/cma.j.cn501225-20221223-00545.
引用本文: 赵婧楠, 蒋航, 陈宾, 等. 重症烧伤患者早期凝血功能变化探究[J]. 中华烧伤与创面修复杂志, 2023, 39(11): 1057-1063. DOI: 10.3760/cma.j.cn501120-20210915-00320.
引用本文: 张宇翔, 兰美娟, 梁诗雨, 等. 物理性气道廓清技术在吸入性损伤治疗中的应用进展[J]. 中华烧伤与创面修复杂志, 2023, 39(5): 475-480. DOI: 10.3760/cma.j.cn501225-20220608-00226.
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