论著｜负载锌离子的复合水凝胶对糖尿病小鼠全层皮肤缺损感染创面的作用及机制
文摘
科学
2024-09-19 17:24
北京
负载锌离子的复合水凝胶对糖尿病小鼠全层皮肤缺损感染创面的作用及机制
潘泽平 石云龙 袁志强 彭毅志 安中莲 乐率 龚雅利
作者单位：陆军军医大学（第三军医大学）第一附属医院全军烧伤研究所，创伤与化学中毒全国重点实验室，重庆 400038；重庆大学附属江津医院急诊科，重庆 402260；陆军军医大学（第三军医大学）基础医学院微生物学教研室，微生物工程重庆市高校重点实验室，重庆 400038
引用本文：潘泽平, 石云龙, 袁志强, 等. 负载锌离子的复合水凝胶对糖尿病小鼠全层皮肤缺损感染创面的作用及机制[J]. 中华烧伤与创面修复杂志, 2024, 40(9): 866-875. DOI: 10.3760/cma.j.cn501225-20231120-00200.
摘要
目的 探讨负载锌离子的复合水凝胶（以下简称含锌水凝胶）对糖尿病小鼠全层皮肤缺损感染创面的作用及其机制。
方法 该研究为实验研究。制备聚（甘油癸二酸酯）-共-聚乙二醇-共聚-邻苯二酚/季铵化壳聚糖水凝胶（以下简称单纯水凝胶）和在单纯水凝胶的基础上添加锌离子的疏松多孔且具有良好黏附性的固态含锌水凝胶。计算用磷酸盐缓冲液（PBS）浸泡14 d后含锌水凝胶中锌离子的释放率。检测用单纯水凝胶、含锌水凝胶、PBS培养2 h后耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）浓度。利用酶标仪检测单纯水凝胶、含锌水凝胶、PBS对1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）的清除率，反映清除氧自由基能力。测量用单纯水凝胶、含锌水凝胶、PBS培养24 h后人脐静脉内皮细胞（HUVEC）形成的血管长度。采用细胞计数试剂盒8检测用单纯水凝胶、含锌水凝胶、PBS培养24 h后L929细胞的活力。将小鼠红细胞悬液分为用PBS处理的空白对照组和用相应溶液处理的单纯水凝胶组、含锌水凝胶组和Triton X-100组，利用酶标仪检测孵育2 h后红细胞的溶血情况并计算溶血率。以上实验样本数均为3。取21只6~8周龄雄性BALB/c小鼠，在背部脊柱对称位置各制备1个用MRSA感染的全层皮肤缺损创面。将小鼠分为滴加PBS的空白对照组和用相应水凝胶处理的单纯水凝胶组和含锌水凝胶组。伤后3 d，检测空白对照组、单纯水凝胶组、含锌水凝胶组小鼠创面中的细菌浓度，样本数为4。于伤后0（即刻）、3、7、14 d，大体观察小鼠创面感染情况并计算伤后3、7、14 d创面愈合率，样本数为5。伤后14 d，行苏木精-伊红染色和Masson染色分别检测小鼠创面中的新生上皮和胶原生成情况，行免疫荧光染色检测小鼠创面中血管新生及M2型巨噬细胞分布情况。
结果 浸泡14 d后，含锌水凝胶中锌离子的释放率为（70.5±4.6）%。与用含锌水凝胶比较，用PBS和单纯水凝胶培养2 h后细菌浓度均明显升高（P<0.05）。含锌水凝胶对DPPH的清除率明显高于PBS、单纯水凝胶（P值均<0.05）。与用PBS比较，用含锌水凝胶培养24 h后HUVEC形成的血管长度明显增长（P<0.05）。与用含锌水凝胶比较，用PBS和单纯水凝胶培养24 h后L929细胞的活力均明显降低（P<0.05）。孵育2 h后，与Triton X-100组相比，空白对照组、单纯水凝胶组、含锌水凝胶组红细胞的溶血率均显著降低（P<0.05）；而后3组的红细胞溶血率相近（P>0.05）。伤后3 d，含锌水凝胶组小鼠创面中的细菌浓度明显低于空白对照组和单纯水凝胶组（P值均<0.05）。伤后3~14 d，3组小鼠创面均逐渐愈合，含锌水凝胶组小鼠伤后14 d创面基本愈合。伤后7 d，含锌水凝胶组小鼠创面愈合率为（72.4±8.4）%，明显高于空白对照组和单纯水凝胶组的（31.6±6.7）%、（44.7±5.4）%（P值均<0.05）。伤后14 d，含锌水凝胶组小鼠创面愈合率为（92.7±4.3）%，明显高于空白对照组的（73.5±7.4）%，P<0.05。伤后14 d，与空白对照组和单纯水凝胶组相比，含锌水凝胶组小鼠创面的新生表皮长度更长、厚度更厚，胶原沉积更多，新生血管和M2型巨噬细胞分布更丰富。
结论 含锌水凝胶具有良好的生物相容性、清除氧自由基能力和体内外抗菌效果、促血管生成能力，可持续缓释锌离子，促进创面再上皮化及胶原合成，从而促进小鼠全层皮肤缺损感染创面愈合。
关键词：生物相容性材料；水凝胶；感染；糖尿病，实验性；锌离子；抗菌性；创面修复
糖尿病，作为一种以高血糖为主要特点的代谢性疾病［1］，已成为全球范围内日益严重的健康问题。据世界卫生组织预测，2030年全球糖尿病患者数可达5.78亿［2］。目前，国内糖尿病患者数达1.139亿，且另有4.934亿患者处于糖尿病前期［3-4］。糖尿病不仅可导致心血管疾病、失明、肾脏问题等并发症［5］，还常引发慢性难愈性创面，影响患者生活质量，甚至可能导致患者截肢甚至死亡［6］。糖尿病患者创面由于受高血糖、局部感染、组织缺氧、血管生成异常等因素影响，愈合过程缓慢［7］。目前，糖尿病感染创面治疗的主要手段包括清创、应用抗生素、皮瓣覆盖等，但仍有较多问题，如创面复发、感染控制困难等。因此，开发新型敷料来改善糖尿病感染创面，具有重要意义［8］。水凝胶是一种由亲水性聚合物构成的三维网络结构［9］，它与天然ECM结构相似，因在皮肤创面处表现出良好的生物相容性及透气性，成为理想的创面敷料［10］。研究者将药物、金属离子、生长因子等活性成分载入水凝胶可实现活性分子的缓释［11］。季铵化壳聚糖（quaternized-chitosan，QCS）是通过对甲壳素天然多糖的进一步改进而获得的一种抗菌性、溶解性俱佳的材料，可用于制备注射性水凝胶［12］，但其组织黏附性能欠佳。锌作为一种人体必需的微量元素，不仅在促进人体生长发育和调节代谢［13］中发挥着重要作用，还具有较好的抗菌能力［14］。因此，为提升水凝胶的黏附性并实现锌离子的缓释，本研究团队合成了负载锌离子的聚（甘油癸二酸酯）-共-聚乙二醇-共聚-邻苯二酚［poly（glycerol sebacate）-co-poly（ethylene glycol）-g-catechol prepolymer，PEGSD］/QCS水凝胶（以下简称含锌水凝胶），其中PEGSD的邻苯二酚基团具有抗氧化、黏附、络合锌离子能力，可实现锌离子的缓释［15］。本研究将含锌水凝胶应用于糖尿病小鼠感染创面模型上，进一步探究其作用机制。本研究通过陆军军医大学（第三军医大学）动物伦理委员会批准（伦理批号：AMUWEC20211257），并严格遵守其制订的指导原则和国家关于实验动物管理与使用的现行规范。26只6~8周龄健康无特殊病原体级、体重20~25 g BALB/c雄性小鼠，由陆军军医大学（第三军医大学）实验动物中心提供，许可证号：SCXK（渝）2017-0002。L929细胞购自武汉普诺赛生命科技有限公司，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）菌株和人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）由本研究团队所在实验室提供。细胞计数试剂盒8和辣根过氧化物酶购于美国MCE公司，锌离子检测试剂盒购自上海齐一生物科技有限公司，兔抗小鼠CD206、CD31多克隆抗体购自美国CST公司，Alexa Fluor 594标记的山羊抗兔IgG多克隆抗体购自美国Thermo Fisher Scientific公司，聚乙二醇、甘油、壳聚糖、癸二酸、3，4-二羟基苯基丙酸、缩水甘油基三甲基氯化铵、链脲佐菌素、戊巴比妥钠均购自美国Sigma-Aldrich公司，高糖高脂饲料购于江苏省协同生物工程有限责任公司，Triton X-100购自北京索莱宝科技有限公司，六水合氯化锌购自天津市盛奥化学试剂有限公司，Matrigel基质胶购自美国康宁公司，1，1-二苯基-2-三硝基苯肼［1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl radical 2，2-diphenyl-1-（2，4，6-trinitrophenyl） hydrazyl，DPPH］购自北京博奥拓达科技有限公司。SpectraMax M5型酶标仪购自美国Molecular Devices公司，XL-30型扫描电子显微镜购自荷兰Philips公司。通过熔融缩聚反应将500 mg聚乙二醇、70 mg甘油、202.0 mg癸二酸和95.6 mg 3，4-二羟基苯基丙酸混合，140 ℃反应96 h后生成PEGSD预聚物。将1 g壳聚糖与2.12 g缩水甘油基三甲基氯化铵混合，55 ℃反应15 h后生成QCS，然后分离、透析、冷冻干燥后备用。取20 mg冻干后的QCS置于5 mL离心管中，加入1 mL去离子水后于60 ℃溶解6 h，然后加入120 mg的PEGSD预聚物，60 ℃反应5 min后制得PEGSD/QCS溶液。取PEGSD/QCS溶液，参照文献［16］加入过氧化氢、辣根过氧化物酶，涡旋10 s后成胶，即为PEGSD/QCS水凝胶（以下简称单纯水凝胶）。取PEGSD/QCS溶液，参照文献［16］加入六水合氯化锌形成胶前复合物，然后加入过氧化氢、辣根过氧化物酶，涡旋10 s后形成含锌水凝胶。大体观察含锌水凝胶成胶前后的状态及黏附性。将含锌水凝胶冻干、纵切面喷金后于扫描电子显微镜500倍放大倍数下观察其微观形貌。取150 mg含锌水凝胶，浸泡于10 mL PBS中，然后置于37 ℃、100 r/min摇床中。于浸泡后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14 d从中取出1 mL样品并补充相同体积的新鲜PBS。利用锌离子检测试剂盒测定样品中锌离子的含量，并计算锌离子释放率。锌离子释放率=（浸泡前锌离子的含量-各个测定时间点锌离子的含量）÷浸泡前锌离子的含量×100%。样本数为3。将10 μL的MRSA悬液（1×106 CFU/mL）加到预先置入单纯水凝胶、含锌水凝胶（厚度均为4 mm）和100 μL PBS的48孔板中，常规培养2 h。向每个孔中加入1 mL的PBS重新悬浮存活细菌。取10 μL悬液加到琼脂培养基上，常规培养24 h后测定细菌浓度。样本数为3。取5 mg 单纯水凝胶、含锌水凝胶以及5 μL PBS，分别加入2.7 mL无水乙醇形成水凝胶分散液。然后加入300 μL物质的量浓度为1 mmol/L的DPPH溶液，于37 ℃、100 r/min摇床中振荡30 min。采用酶标仪检测加入DPPH前、后的混合液在波长517 nm处的吸光值并计算DPPH清除率，反映清除氧自由基能力。DPPH清除率=（反应前吸光度值-反应后吸光度值）÷反应前吸光度值×100%。样本数为3。取200 μL浓度为1×104个/mL的HUVEC，加到预先置入单纯水凝胶、含锌水凝胶（厚度均为4 mm）和100 μL PBS的48孔板中，常规培养24 h。取不同培养条件下的2×104个细胞，转移到预先置入50 μL Matrigel基质胶的96孔板中，常规孵育4 h后于光学显微镜100倍放大倍数下拍照。使用ImageJ软件（美国国立卫生研究院）量化形成血管的长度。样本数为3。取对数生长期的L929细胞，按照每孔1×104个细胞的密度接种于预先分别置入50 mg单纯水凝胶、含锌水凝胶以及50 μL PBS的96孔板中。常规培养24 h后按照细胞计数试剂盒8说明书，利用酶标仪测定细胞在波长450 nm处的吸光度值，以此来评估细胞活力。以用PBS培养的细胞活力为对照（即其吸光度值设为100%），计算用单纯水凝胶、含锌水凝胶培养的细胞活力。样本数为3。取5只BALB/c小鼠，通过眼眶取血，4 ℃、1 000×g离心5 min后获取红细胞。将红细胞与PBS按照体积比1∶19进行稀释得红细胞悬液。取离心管，每管加入0.5 mL红细胞悬液，按照随机数字表法（分组方法下同）分为单纯水凝胶组、含锌水凝胶组、空白对照组和Triton X-100组，分别加入150 mg单纯水凝胶、含锌水凝胶以及0.5 mL PBS、体积分数0.1%的Triton X-100，混匀后置于摇床（37℃，100 r/min）上孵育2 h。同前离心后获取上清液，用酶标仪测定波长540 nm处吸光度值，反映溶血率。各组红细胞溶血率=各组上清液吸光度值÷Triton X-100组上清液吸光度值×100%。样本数为3。1.4 水凝胶对糖尿病小鼠全层皮肤缺损感染创面的影响
取21只BALB/c小鼠，禁食14 h，连续5 d按照50 mg/kg剂量腹腔注射10 mg/mL链脲佐菌素溶液。小鼠自由食用高糖高脂饲料。注射完成后每天监测血糖水平，将血糖水平持续2周>16.7 mmol/L的小鼠视为1型糖尿病模型造模成功，纳入后续研究。取21只糖尿病小鼠，采用体积分数1.5%的异氟烷进行吸入麻醉。剃除小鼠背部毛发，使用皮肤打孔器在脱毛区域脊柱对称位置制作2个直径为10 mm的全层皮肤缺损创面，然后在新鲜创面上滴加50 µL的1×108 CFU/mL的MRSA菌液，直至创面明显化脓。然后将小鼠分为用150 µL PBS处理的空白对照组以及用相同体积相应水凝胶处理的单纯水凝胶组和含锌水凝胶组，每组7只鼠，共14个创面。伤后3 d，从空白对照组、单纯水凝胶组、含锌水凝胶组中分别随机选取2只小鼠的4个创面进行取样，将取样组织匀浆处理后稀释1 000倍。随后，取100 µL稀释液均匀涂抹在琼脂培养基上，常规培养24 h后拍照并计算MRSA浓度。于伤后0（即刻）、3、7、14 d，观察每组剩余5只小鼠创面的渗出等感染情况；用Image J 1.8.0图像分析软件（美国国立卫生研究院）分析创面面积并计算伤后3、7、14 d创面愈合率。创面愈合率=（伤后0 d创面面积-伤后其他时间点创面面积）÷伤后0 d创面面积×100%。1.4.5 创面的组织学分析及血管新生与M2型巨噬细胞分布情况伤后14 d，于创面愈合情况观察结束后采集小鼠创面中心部位组织，采样完毕后将所有小鼠断颈处死。取小鼠创面组织样本，进行常规固定、脱水、包埋、切片以及去蜡处理。常规行HE染色和Masson染色分别于光学显微镜100倍放大倍数下检测小鼠创面中的新生上皮和胶原生成情况。伤后14 d，常规行免疫荧光染色于荧光显微镜200倍放大倍数下检测小鼠创面中血管新生（标志物CD31，阳性染色为红色）情况及M2型巨噬细胞（标志物CD206，阳性染色为红色）分布情况。一抗为兔抗小鼠CD31多克隆抗体、CD206多克隆抗体，稀释比均为1∶1 000；二抗为Alexa Fluor 594标记的山羊抗兔IgG多克隆抗体（稀释比为1∶5 000），用4'，6-二脒基-2-苯基吲哚染核。采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。所有计量资料数据均符合正态分布，以![]()
表示，多个时间点多组间总体比较采用重复测量方差分析；单个时间点各指标总体比较采用单因素方差分析；各指标多重比较行Bonferroni校正。P<0.05为差异有统计学意义。含锌水凝胶在成胶前呈流动状态，成胶后呈暗红色固态。含锌水凝胶具有良好的黏附性，扫描电子显微镜下显示其具有疏松的多孔结构。见图1。![]()
含锌水凝胶在浸泡1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14 d的锌离子释放率分别为（7.8±2.0）%、（14.6±1.6）%、（22.00±1.6）%、（29.0±1.8）%、（35.2±2.6）%、（41.3±3.3）%、（47.4±4.2）%、（53.4±4.1）%、（59.4±4.4）%、（65.2±4.5）%、（70.5±4.6）%，浸泡前8 d释放锌离子速率较快，随后减缓。用PBS、单纯水凝胶和含锌水凝胶培养2 h后细菌浓度分别为（1.06±0.12）×106、（4.40±1.01）×105、（9.33±3.51）×104 CFU/mL，总体比较，差异具有统计学意义（F=81.24，P<0.001）。与用含锌水凝胶比较，用PBS和单纯水凝胶培养2 h后细菌浓度均明显升高（P值分别为<0.001、0.004）。PBS、单纯水凝胶、含锌水凝胶对DPPH的清除率分别为（24.6±1.3）%、（44.9±1.1）%、（53.8±2.7）%，总体比较，差异有统计学意义（F=203.30，P<0.001）。含锌水凝胶对DPPH的清除率明显高于PBS、单纯水凝胶（P值均<0.001）。用PBS、单纯水凝胶和含锌水凝胶培养24 h后HUVEC形成的血管长度分别为（0.54±0.09）×103、（0.93±0.28）×103、（1.10±0.22）×103 μm，总体比较，差异有统计学意义（F=5.64，P=0.042）。与用PBS比较，用含锌水凝胶培养HUVEC 24 h形成的血管长度明显增长（P=0.017）；但用含锌水凝胶培养24 h后HUVEC形成的血管长度与用单纯水凝胶培养形成的血管长度相近（P=0.370）。用PBS、单纯水凝胶和含锌水凝胶培养24 h后L929细胞的活力分别为（100.0±1.3）%、（97.5±5.4）%和（108.8±3.6）%，总体比较，差异有统计学意义（F=7.18，P=0.026）。与用含锌水凝胶比较，用PBS和单纯水凝胶培养24 h后L929细胞的活力均明显降低（P值分别为0.031、0.011）；用PBS培养的细胞活力与用单纯水凝胶培养的细胞活力相近（P=0.450）。孵育2 h后，Triton X-100组、空白对照组、单纯水凝胶组、含锌水凝胶组的红细胞溶血率分别为（100.00±3.22）%、（2.15±0.33）%、（3.68±0.15）%和（3.52±0.05）%。总体比较，差异有统计学意义（F=2 688.00，P<0.001）。与Triton X-100组相比，空白对照组、单纯水凝胶组、含锌水凝胶组的红细胞溶血率均显著降低（P值均<0.001）；而与空白对照组比较，单纯水凝胶组、含锌水凝胶组的红细胞溶血率无明显变化（P值分别为0.278、0.330）。2.3 水凝胶对糖尿病小鼠全层皮肤缺损感染创面的影响
伤后3 d，空白对照组、单纯水凝胶组、含锌水凝胶组小鼠创面中的细菌浓度分别为（6.8±1.7）×107、（5.8±1.1）×106、（4.3±0.7）×105 CFU/mL，总体比较，差异有统计学意义（F=61.08，P<0.001）。含锌水凝胶组小鼠创面中的细菌浓度明显低于空白对照组和单纯水凝胶组（P值分别为0.012、0.007）。伤后0 d，空白对照组、单纯水凝胶组、含锌水凝胶组小鼠感染创面情况类似。伤后3 d，3组小鼠感染创面均出现较多淡黄色的渗出液，创面愈合率相近（P>0.05）。伤后7 d，空白对照组小鼠创面有较多黄色渗出物；单纯水凝胶组小鼠创面渗出物明显减少，创面区域开始出现新生上皮；含锌水凝胶组小鼠感染创面基底呈红色并部分上皮化，创面愈合率明显高于空白对照组和单纯水凝胶组（P值均<0.001）。伤后14 d，含锌水凝胶组小鼠感染创面基本愈合，单纯水凝胶组小鼠创面部分愈合，空白对照组小鼠创面有较多未愈合区域；含锌水凝胶组小鼠创面愈合率明显高于空白对照组（P<0.001），但与单纯水凝胶组相比，差异无统计学意义（P=0.075）。见图2、表1。![]()
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2.3.3 创面的组织学分析及血管新生与M2型巨噬细胞分布情况伤后14 d，与空白对照组和单纯水凝胶组相比，含锌水凝胶组小鼠创面的新生表皮长度更长、厚度更厚、基底细胞排列更规整，胶原沉积更多且有毛囊和皮脂腺出现，见图3。![]()
伤后14 d，含锌水凝胶组小鼠创面的新生血管（CD31阳性表达细胞）和M2型巨噬细胞（CD206阳性表达细胞）分布均较空白对照组和单纯水凝胶组丰富。见图4。![]()
以糖尿病为首的代谢性疾病已成为严峻的公共卫生问题，给医疗系统造成了沉重的经济压力［4］。糖尿病创面一般受高糖、感染、缺氧、炎症、氧化应激、周围神经病变、血管功能障碍等影响［5-6］，这些因素可互为因果，形成恶性循环，从而导致创面的迁延不愈。皮肤结构和功能的完整性对于预防感染十分重要。与老化皮肤相似，糖尿病皮肤的脂质含量低、角质层水分含量低、糖基化终末产物多、经表皮水分流失有所增加［7］，皮肤的天然屏障功能受损。研究表明，葡萄球菌是参与生物膜形成的主要菌株，它的过量存在会明显增加创面愈合延迟的风险［5，17］。此外，与高血糖相关的微血管并发症等也会促进创面感染的进展［18］，进而延缓创面愈合。因此糖尿病感染创面的治疗一直是临床上的巨大挑战。糖尿病创面的治疗策略包括控制血糖、清创、皮瓣移植、高压氧治疗、负压吸引、生长因子疗法等。而制备具有杀菌、止血、促进创面愈合作用且操作简便的创面敷料，对糖尿病创面的治疗具有重要意义。近年来，含具有生物活性的金属离子，如银离子、锌离子的创面敷料已逐渐在临床上得到应用［19］。水凝胶具有类似ECM的物理结构、可塑性、卓越的生物相容性等优势，且可以有效封装药物并实现药物的缓释，因此被广泛用于糖尿病创面的治疗［20］。基于此，本团队制备了含锌水凝胶、构建了糖尿病小鼠全层皮肤缺损感染创面模型，并将该水凝胶应用在该创面上，效果佳。良好的生物相容性是创面敷料应用于临床的基础。一般而言，生物材料的溶血率低于5%，被视为具备优良的血液相容性［19］。本研究制备的含锌水凝胶的溶血率仅约为3.5%，提示其具有良好的血液相容性。锌离子在促进生长发育、调节代谢和免疫功能方面发挥重要作用，然而高浓度的锌离子可能对细胞产生毒性。本研究制备的含锌水凝胶在浸泡14 d时的锌离子释放率不到80%，实现了锌离子的缓释。本研究结果显示，制备的含锌水凝胶对L929细胞不仅无毒性，还在一定程度上促进了该细胞的增殖。本研究结果还显示，与PBS相比，含锌水凝胶对MRSA的抑制作用及对DPPH的清除率均明显增强，促进HUVEC形成血管的长度明显增长。本研究结果显示，伤后3 d，含锌水凝胶组小鼠创面中细菌浓度明显低于单纯水凝胶组和空白对照组，提示含锌水凝胶具有较好的抗感染效果。伤后14 d，含锌水凝胶组小鼠创面完全被新生表皮覆盖，新生表皮长度、厚度均优于单纯水凝胶组和空白对照组。巨噬细胞在创面从炎症阶段到增殖阶段的转变中起重要作用［21-24］。在创面正常愈合过程中，最初在创面部位占主导地位的M1型巨噬细胞，会发展为向M2型发生极化［25-27］。本研究结果显示，含锌水凝胶组小鼠创面中CD31阳性细胞及M2型巨噬细胞均较单纯水凝胶组和空白对照组丰富，表明含锌水凝胶在一定程度上可促进血管新生以及促进巨噬细胞由M1向M2型转变，起到了免疫调控作用［28-32］。综上，本研究初步验证了所制备的含锌水凝胶具有良好的生物相容性、抗菌性；在糖尿病小鼠全层皮肤缺损感染创面的治疗过程中，该水凝胶显著促进了新生血管生成、上皮细胞再生、胶原沉积、创周M2型巨噬细胞比例增加，加快了糖尿病感染性创面的愈合进程和改善了创面愈合质量。作者贡献声明
潘泽平、龚雅利：实施研究、采集数据、整理数据、统计分析、论文撰写、论文修改；石云龙、袁志强、安中莲：采集数据、整理数据、论文修改；彭毅志、乐率：研究指导、论文修改、经费支持参考文献略
引用本文: 陈祎琦, 周莹芊, 魏茜, 等. 负载人脐带间充质干细胞来源的小细胞外囊泡的甲基丙烯酸酐化明胶水凝胶治疗小鼠全层皮肤缺损创面的效果[J]. 中华烧伤与创面修复杂志, 2024, 40(4): 323-332. DOI: 10.3760/cma.j.cn501225-20231218-00248.
引用本文: 荀浩怡, 苏小薇, 胡方超, 等. 改良型富血小板纤维蛋白/壳聚糖温敏水凝胶对糖尿病大鼠全层皮肤缺损创面愈合的影响[J]. 中华烧伤与创面修复杂志, 2024, 40(5): 451-460. DOI: 10.3760/cma.j.cn501225-20231020-00127.
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