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识别癌症驱动因素是开发针对性癌症治疗的关键。前奥地利科学院分子生物技术研究所 (IMBA)的Ulrich Elling团队的科学家，现已成立ViVerita Discovery FlexCo ，他们最近开发了CRISPR-StAR，一种下一代基因筛选技术，用于识别促进癌细胞存活的基因。他们的研究结果于 12 月 16 日发表在《Nature Biotechnology》杂志上。
解读
癌症仍然是全球死亡的主要原因，每年约有 1000 万人因此丧命。近几年，科学家开发出了针对性癌症治疗方法，利用癌细胞的弱点：这些基因只对癌细胞至关重要，并促进癌细胞的生长和存活，而对健康细胞则并非必不可少。这些癌细胞的“致命弱点”是成功安全地消除癌细胞而不杀死患者健康细胞的潜在药物靶点。然而，这种针对性治疗仅适用于 15% 的癌症患者，因为对于许多癌症类型和亚型，迄今为止尚未发现此类药物靶点。
遗传脆弱性通常在基因筛查中发现，科学家在癌细胞系中逐一干扰每个基因以观察对细胞的影响。然而，这些筛查通常在细胞培养中进行，这种情况很难模拟癌症的复杂性和异质性。癌症的复杂性源于它与患者细胞（如免疫系统）的相互作用，因此，科学家长期以来一直致力于在更复杂的模型系统（例如肿瘤内）中进行此类基因筛查。
Ulrich Elling 团队的科学家提出了一种新的 CRISPR 筛选范式，允许研究人员在包括肿瘤在内的复杂环境中进行基因筛选。
在传统的 CRISPR 筛选中，细胞在基因扰动后收获，并将其表型与基因扰动之前的历史时间点进行比较。在肿瘤等复杂环境中，这种传统的 CRISPR 筛选范式在高通量方法中基本上失败了。这种失败是由于此类实验需要克服随机事件的规模：随机遗传漂变是群体遗传学中一个有据可查的现象，它阻碍了在基于细胞群体的实验中获得可靠的结果。Elling 及其同事提出的专利新技术通过引入一种利用内部控制的新型 CRISPR 筛选范式克服了这些复杂性。
研究人员开发了一种高通量 CRISPR 筛选的新概念，它不再将最终细胞群与实验前的细胞群进行比较。相反，将与内部对照细胞群进行比较，该细胞群与被编辑细胞群在同一地点和时间诞生，并来自同一母细胞。这两个细胞群之间的唯一区别是每个细胞群中恰好有一个基因存在或不存在。这个内部对照细胞群与被编辑细胞群经历着相同的异质性，并暴露于相同的细胞环境中。这一突破是通过 Elling 及其团队开发的一种专利方法实现的。该方法使他们能够通过诱导随机、相互排斥的向导 RNA 重组事件激活恰好一半细胞群中的 CRISPR 系统，从而产生活性或非活性向导 RNA。他们将这种方法称为 CRISPR-StAR（即通过重组进行随机激活）。
作为概念验证，研究人员使用 CRISPR-StAR 测试基因组中所有基因在黑色素瘤生长中的作用，确定了 Braf 抗性黑色素瘤模型中潜在的新靶基因。由于所需的实验规模，这样的实验以前是不可行的。该团队的研究结果强调了使用体内模型寻找癌症分子驱动因素的重要性，因为确定的癌症在体内生长所需的基因确实与在组织培养模型中确定的基因不同。因此，CRISPR-StAR 为复杂模型中的基因筛选提供了支持。除了研究肿瘤外，科学家们还设想它可用于研究 3D 培养物中的基因功能，甚至直接在组织中研究基因功能。因此，这一突破为发现许多其他疾病的治疗方法打开了大门，这些疾病只有在体内才能有意义地建模。
CRISPR-StAR, a paradigm leveraging internal controls, empowers genetic screening in vivo. Nature Biotechnology. Esther C.H. Uijttewaal, Joonsun Lee, Annika Charlotte Sell, Naomi Botay, Gintautas Vainorius, Maria Novatchkova, Juliane Baar, Jiaye Yang, Tobias Potzler, Sophie van der Leij, Christopher Lowden, Julia Sinner, Anais Elewaut, Milanka Gavrilovic, Anna Obenauf, Daniel Schramek, Ulrich Elling. DOI: 10.1038/s41587-024-02512-9
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