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胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度异质性且极具侵袭性的癌症，表现出肿瘤间和肿瘤内的多样性。传统类器官模型未能全面再现这种异质性。为了解决这一问题，12月10日慕尼黑工业大学转化胰腺癌研究中心的科研人员，研究开发了一种分支类器官模型，能够捕获表型可塑性并映射肿瘤异质性。研究突出了上皮-间充质转化（EMT） 在类器官形成中的作用，并探讨了不同 PDAC 表型对治疗的响应差异。
创新点
作者开发了一种分支类器官模型系统，用于研究胰腺导管腺癌（PDAC）。与以往的类器官模型不同，这一系统捕获了 PDAC 亚型的表型多样性，揭示了肿瘤间异质性和肿瘤内异质性。具体而言，研究引入了MOrPHeMap，该工具将类器官的表型与不同的转录亚型和驱动基因型进行映射，揭示了PDAC 的表型主要受转录程序而非基因突变影响。
不同类器官表型的功能特性
这些特性与 PDAC 的关键生物学特征相关，如上皮-间充质转化（EMT）、增殖和代谢通路等。
治疗响应分析
通过标准化疗（FOLFIRINOX）和放疗揭示了类器官的表型可塑性和异质性变化，为特定状态下的治疗靶点提供了新的见解。
该方法加深了对PDAC 异质性和可塑性 的理解，提供了一个功能性平台，可用于识别针对特定肿瘤状态的治疗策略，并探讨治疗耐药机制。
本公众号专业解读
1：PDAC 亚型产生形态独特的类器官
不同分子亚型的 PDAC（经典型、基底样型）衍生的类器官表现出独特的形态： - 经典亚型
：表现为分支状的上皮类器官。 - 基底样亚型
：表现出间充质表型。
2：TGFβ 信号通路对分支形成至关重要
TGFβ 信号通路驱动类器官的分支形态形成。 阻断该通路会破坏类器官的分支结构并抑制间充质转化。
3：EMT 和 PDAC 类器官的异质性
PDAC 类器官在瞬时 EMT 诱导后保留了表型多样性。 - EMT 驱动的可塑性
促进了形态和功能独特的类器官家族的产生。
4：PDAC 类器官表型景观的构建
使用MOrPHeMap 生成表型景观，将转录和形态数据整合，绘制出 PDAC 的异质性图谱。 明确了不同形态与 PDAC 特定亚型的关联性。
5：类器官表型的功能特征
功能上不同的类器官表型与肿瘤细胞状态相关： - 侵袭性表型
富集 EMT 标志物。 - 上皮类器官
表现出增殖特性。
6：PDAC 表型的治疗靶点
在化疗（FOLFIRINOX）和放疗中揭示了表型特异性的治疗弱点： - 上皮表型
对化疗更敏感。 - 间充质类器官
对治疗表现出抗性。
7：治疗后的表型可塑性
类器官在治疗后发生表型重编程： 经过治疗的上皮类器官会转变为间充质样表型，表明可塑性是导致耐药的重要因素。
8：基于分支培养基的 PDO 模型
在分支培养基中培养的患者来源类器官（PDOs） 表现出异质的形态，并再现了 PDAC 肿瘤中观察到的表型可塑性。
技术细节展现
分支类器官实验
在悬浮胶原凝胶中，通过添加定义的培养基诱导类器官形成分支形态。
单细胞 RNA 测序
用于表征类器官内部的转录异质性。
深度学习聚类
通过 ResNet-50 神经网络对类器官图像进行聚类分析，识别不同表型。
体内移植
将类器官移植到小鼠模型中，研究其生物功能。
药物反应筛选
进行高通量药物筛选和活性评估，以检测化疗和放疗的效果。
研究表明，PDAC 的表型异质性 主要由 EMT 和特定的转录程序驱动，而非基因突变。动态的表型可塑性使肿瘤细胞能够适应并在治疗压力下进化。这一模型为解析肿瘤异质性、识别表型特异性弱点以及探索耐药机制提供了强有力的平台。
研究的局限性
体外与体内的相关性
虽然类器官模型捕获了 PDAC 的异质性，但其临床预后价值尚需进一步验证。
培养基影响
分支培养基的组成可能改变类器官表型，进而影响治疗响应。
对 EMT 的偏重
研究主要聚焦于 EMT 驱动的可塑性，可能忽略了其他异质性驱动因素。
该研究展示了分支类器官模型在 PDAC 异质性研究中的重要应用。通过MOrPHeMap，研究揭示了肿瘤细胞表型的动态变化及其与治疗耐药的关系，为个性化治疗提供了新的思路。同时，该模型有望成为识别治疗靶点和研究表型可塑性的功能性平台。
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