为促进国际癌症诊疗和防治的合作与发展，自2022年10月起，美中抗癌协会（USCACA）发起了“携手抗癌｜Anti-cancer Together (ACT) online forum of special topics系列线上活动”，邀请国内外抗癌领域基础和转化的领军专家参与其中，备受同道关注，收获累累硕果。
北京时间2024年9月8日，美中抗癌协会与中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究专委会、中国医学论坛报、丁香园联合主办的“携手抗癌”活动迎来第二十二期！
本期活动由美国埃默里大学（Emory University）孙士勇教授担任会议主持，邀请美国埃默里大学万勇教授带来题为“癌症治疗的靶向翻译后修饰（Targeting Posttranslational Modifications for Cancer Therapies）”的专题报告。现整理报告精要，以飨读者。
乳腺癌治疗依旧面临挑战
万勇教授的报告首先由美国乳腺癌的流行病学数据引入，报告指出，乳腺癌目前是美国女性中最常见的恶性肿瘤类型，也是导致女性肿瘤死亡的第二大原因，仅次于肺癌。
万教授介绍道，乳腺癌的发生是一个复杂且多因素交织的过程，涵盖了从正常乳腺状态到原位癌、浸润癌，直至转移癌的多个关键阶段。这一过程中，遗传、表观遗传、蛋白质翻译后修饰（PTMs）以及微环境改变等因素均发挥了至关重要的作用。不同患者之间的乳腺癌在生物学特征、治疗反应和预后方面可能存在显著差异。
万教授在随后的报告中对乳腺癌的四种主要分子亚型进行了介绍，包括Lumina A、Lumina B、HER2阳性及三阴性乳腺癌，当前乳腺癌临床面临内分泌抵抗、TNBC复发转移等挑战，需重视预防侵袭性乳腺癌复发与转移。乳腺癌免疫疗法研究聚焦于耐药解决方案与免疫反应预测，以应对癌细胞免疫逃避问题。
他特别指出，三阴性乳腺癌以其高度的侵袭性和对传统治疗手段的不敏感性，成为当前乳腺癌治疗领域的重大难题。此外，对于Lumina B型乳腺癌患者，尽管内分泌治疗能够带来一定的生存获益，但耐药性的快速出现极大地限制了其长期疗效。此外，乳腺癌的复发与转移机制复杂多样，为患者预后带来了极大的不确定性，是当前临床实践中亟待解决的关键问题。整体而言，乳腺癌治疗与预防策略需持续优化。
万教授强调，乳腺癌的发生与发展涉及遗传、表观遗传及翻译后修饰等多层次调控。其中，PTMs作为蛋白质功能调控的关键环节，在乳腺癌的启动、进展及转移过程中扮演着重要角色。
万勇研究团队长期致力于乳腺癌的分子机制研究，特别是在PTMs领域取得了诸多进展。PTMs包括泛素化、类泛素化、糖基化、乙酰化、精氨酸甲基化和ADP-核糖基化等多种类型，能够调控蛋白质的活性、稳定性、定位以及与其他蛋白质的相互作用。
CD73是一种胞外-5′-核苷酸酶，可以通过依赖性和非依赖性免疫调节途径显著促进癌细胞的增殖，并转化细胞外AMP为具有免疫抑制功能的腺苷，从而有效抑制免疫细胞功能，助力肿瘤逃避免疫监视。
肿瘤微环境中的缺氧条件，在HIF-1α的介导下，会显著诱导CD73基因的表达，这一发现揭示了肿瘤微环境对CD73活性的重要影响。此外，多种炎症蛋白因子如TGF-β、IFNs、TNF和IL-1β，在肿瘤微环境中相互作用，共同调节CD73的表达与功能，进一步增加了CD73在肿瘤免疫抑制中的复杂性和多样性。
CD73成为了癌症治疗领域的一个重要靶点，并且在既往发现的基础上，万教授提出了一个创新性的观点：除了传统的抗体阻断策略外，通过调控CD73的PTM过程，可能开辟出一条新的药物设计途径。
万勇教授团队通过研究发现，CD73作为一种关键酶在三阴性乳腺癌细胞表面显著累积，并通过复杂的翻译后修饰机制调控其稳定性，进而影响肿瘤免疫微环境的平衡。团队深入分析了这些修饰过程对CD73功能的影响，如泛素化的PTMs可作为降解信号会影响CD73的稳定性和功能，进而影响免疫耐受性表型的形成。而阻断CD73的功能，可以有效抑制腺苷的生成，激活T细胞等免疫细胞，从而显著增强免疫治疗的疗效。
团队对TRIM21和OTUD4等CD73关键调控因子的功能进行了探索，TRIM21作为一种潜在的泛素化E3连接酶，在调控CD73周转过程中发挥关键作用,能够对肿瘤免疫逃逸机制产生影响；而OTUD4则可以通过去除CD73上的泛素链，从而起到稳定CD73的作用，进一步影响肿瘤微环境。
基于上述机制研究成果，万勇教授团队创新性地开发了针对CD73及其关键调控因子Trim21和OTUD4的小分子抑制剂，这些抑制剂通过靶向CD73、Trim21和OTUD4等关键因子，精准调控翻译后修饰过程，有效干扰了乳腺癌细胞的恶性增殖与转移能力。在细胞实验和动物模型中，这些抑制剂均展现出了强大的抗肿瘤活性，为乳腺癌的精准治疗开辟了全新的路径。
为了加速基础研究成果向临床应用的转化，万勇教授团队积极与国内外知名制药公司及医疗机构合作，共同推进CD73抑制剂的临床试验工作。通过严格设计的临床试验方案，团队旨在全面评估这些抑制剂在三阴性乳腺癌患者中的安全性、有效性和耐受性。目前，多项临床试验已取得阶段性成果，为乳腺癌患者带来了新的治疗希望。
展望未来，万勇教授表示，随着对翻译后修饰机制研究的不断深入和技术的持续进步，基于该领域的创新疗法将在乳腺癌治疗中发挥越来越重要的作用。然而，万教授强调，我们也要清醒地认识到当前面临的挑战，包括提高抑制剂的特异性和生物利用度、优化给药方案以减少副作用、以及在不同乳腺癌亚型中精准选择治疗靶点等。为此，他呼吁加强跨学科合作、深化基础研究、推动技术创新和临床应用研究，共同为乳腺癌患者提供更加安全、有效、个性化的治疗方案。
报告结束后，会议主持孙士勇教授高度评价了万教授的报告内容，并邀请万教授与线上同道就CD73的生物学功能及其在肿瘤治疗中的潜在价值、翻译后修饰的临床应用以及所面临的挑战等问题展开了讨论。期待未来能有更多与肿瘤发生、发展相关的基础和转化研究新进展，为肿瘤患者治疗带来“新希望”。
携手抗癌
本次“携手抗癌丨Anti-cancer Together (ACT) online forum of special topics系列线上活动”，万勇教授详细介绍了目前癌症治疗的靶向翻译后修饰方面的研究成果，并在和与会专家们热烈的讨论中为广大同道对肿瘤发生发展的机制与基础转化研究带来了深入的启发与思考。期待系列活动后续更加丰富的内容，践行本次活动的初衷和目的，为肿瘤领域的交流融合助力！
编辑丨中国医学论坛报 胡岳
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