郭璐教授：肺静脉闭塞病（PVOD）和肺毛细血管瘤病（PCH），藏在「肺动脉高压」背后的凶险疾病，如何有效进行鉴别诊断？

我与同道们共同探讨《肺静脉闭塞病（PVOD）与肺毛细血管瘤病（PCH）》的相关话题。我们知道，若要对肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）进行深入的病因分析，可能需要到专门的肺动脉高压中心去转诊，因为肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤病均属于罕见病范畴，它们的发生率较低，且大部分为青年起病。因此，我们必须有这样的意识，一旦遇到肺动脉高压的病例，应当深入筛查，以识别可能是这两种疾病呈现的特征。

我们首先来看一个13岁男孩的病例，该患者因「进行性劳力性呼吸困难6个月，加重1个月」前来就诊。患者在用力时会出现一过性晕厥，但并未伴有发热、咳嗽、咳痰、喘息或咯血等症状。查体发现患者有轻度紫绀，心动过速，听诊P2响亮，未闻及心脏杂音。超声心动图提示：肺动脉收缩压100mmHg（正常范围为15-25mmHg）。这些是患者的主要临床特点。

患者胸片

通过患者的胸片观察，我们可以发现肺动脉段呈现「膨隆」状态，同时双下肺野的纹理显示出「网织结节影」。

患者心电图

患者的心电图显示为窦性心动过速，伴有右束支传导阻滞（V1、V2导联M型），以及右心肥大（RV1+SV5＞1.05mV）。

患者HRCT

仔细观察HRCT，可以发现很多结构上的改变。首先，双侧多发的弥漫性磨玻璃密度结节，边界不清。但是未见明显的小叶间隔增厚，这与许多间质性疾病有所区别。基于这些临床资料，我们可以初步考虑诊断为肺动脉高压。

当一名13岁男孩被诊断出患有肺动脉高压时，临床医生通常会进行一系列检查以确定病因。究竟是什么因素导致了这个年轻患者的肺动脉高压？为什么在他的双肺中可见散在的磨玻璃密度结节？这些双肺结节与他的肺动脉高压之间是否存在某种联系？鉴于当时没有获得更多提示，为了查清病因，我们进行了一次肺活检。

 患者肺活检样本组织染色

肺活检结果显示，通过HE染色和免疫组化CD34染色，观察到肺泡内毛细血管增多，上皮细胞紧密排列，但未见任何异型改变。而令人非常遗憾的是，在确诊一个月后，这个13岁男孩就因心力衰竭离世。我们的最终诊断结果是肺毛细血管瘤病（Pulmonary capillary hemangiomatosis，PCH）。

什么是PCH？要想深入全面地了解它，首先需要掌握根据PH发生的病理生理机制、临床表现、血液动力学特征以及治疗差异所进行的临床分类。PH病因复杂，目前最新的临床分类可分为五大类，其中，肺静脉闭塞病（PVOD）和肺毛细血管瘤病（PCH）均属于第一大类PH。在PH临床分类中，第二类的左心疾病所致PH最常见，占PH患者中的65%-80%，属于毛细血管后性PH。第一、三、四类PH属于毛细血管前性PH；而第五类PH较为罕见，可以是毛细血管前性PH或毛细血管后性PH。

肺静脉闭塞病（pulmonary veno-occlusive disease，PVOD）和肺毛细血管瘤病（PCH）是少见的肺部疾病，或者可称为罕见的肺部疾病或肺血管病。PVOD/PCH是一类主要累及肺静脉系统的肺血管疾病，亦是引起PAH的病因之一。关于肺静脉系统为什么又会形成肺动脉高压，也关乎于它的病理生理基础。

值得注意的是，PVOD和PCH均好发于年轻人，一旦发病，患者往往难以活到中老年。这两种疾病的症状表现均为进行性呼吸困难和疲倦，可有咯血及血胸。当进展期时，均可出现右心衰竭的症状。因此，这两种疾病在临床上很难将其与肺动脉高压进行鉴别，因为它们在很多时候都不典型，导致确诊时患者就可能已经处于生命晚期或已离世，因此预后极差。长期以来，对于它们的诊断都困扰着临床医生、影像医生、病理医生。目前，唯一可能的根治方法是进行肺移植手术，否则患者通常在诊断数月后死亡。因此，PVOD和PCH被认为是极为凶险的肺部血管疾病。

从流行病学看，PVOD/PCH发病率较低。法国PAH注册研究[1]发现PVOD/PCH在人群中的发病率为（0.1-0.2）/100万，但由于确诊难度大和易误诊为特发性肺动脉高压（IPAH）（因它们的其他检查都是阴性结果，也有部分原因是还未确诊患者就已死亡，便不被记录在案），因此PVOD/PCH的实际发病率可能高于该水平；有研究[2-3]表明3%-12%的IPAH患者经组织病理确诊为PVOD/PCH，据此估计PVOD/PCH患病我国率为（1-2）/100万，年发病率为（0.1-0.5）/100万。目前国内公开文献报道的PVOD/PCH多为个案报道。由于该病极为罕见，公开的文献报道大部分是一些个案，很少有队列分析，因此绝大多数医生对其缺乏充分认识，极易漏诊、误诊。

目前，PVOD/PCH的病因尚不明确。但相关危险因素有：如烟草暴露[4]，HIV感染，自身免疫性疾病，结缔组织疾病[5]，药物/毒物[6]（如丝裂霉素、环磷酰胺、三氯乙烯）等。年轻人的发病很多时候与自身免疫有一定关系，因为PVOD/PCH有时候还表现出一定的家族聚集现象，研究[7-8]发现家族性PVOD/PCH的发生与EIF2AK4的等位基因突变有关，而与PAH不同的是这类患者很少发生BMPR2基因突变[7]。因此我们也可以延伸出一个思考，关于中国罕见病的诊治，很多时候我们更多需要有一些基因检测，至少要了解一部分患者发生PVOD/PCH是与BMPR2基因突变有关。

正常解剖结构的次级肺小叶及小叶间隔图

从病理生理角度来看，由于PVOD/PCH是肺静脉出了问题，所以我们可以直观地从这张正常解剖结构的次级肺小叶及小叶间隔图看到，蓝色的肺动脉进入肺泡壁内的毛细血管网，获得氧气后，血液汇入小叶间隔内的肺静脉（红色）。另可见小叶间隔内的淋巴网（黄色）及小叶间隔（粉色）。

（PVOD示意图）↑[正常解剖结构的次级肺小叶及小叶间隔图]↑（PCH示意图）

左图为PVOD 示意图，可见小叶内的肺静脉（红色）闭塞，毛细血管网淤血扩张，形成多发血管环路，淋巴网扩张（黄色），小叶间隔水肿（粉色）。因此这样的患者有时候还会咯血，这也与多发血管环路的血管压力是有关系的；右图为PCH示意图，可见广泛的毛细血管增生，但肺静脉及小叶间隔无明显改变 。

PVOD和PCH两种疾病相互重叠，73%的PVOD患者可表现出PCH的病理特点，同时80%的PCH患者可表现出PVOD的病理特点。因此，实际上这两种疾病最后的转归和治疗是「殊途同归」的。

PVOD 及 PCH 病变部位示意图

从PVOD及PCH病变部位示意图可以看到，蓝色的是肺动脉，红色的是肺静脉，中间是毛细血管，病变部位在肺毛细血管（PCH）及小静脉（PVOD）。从血流动力学角度，PVOD和PCH最突出的血流动力学改变就是肺动脉压升高，但肺毛细血管楔压（PCWP）不高。

肺动脉压的升高可由多种因素引起。其中，PVOD会导致肺静脉阻塞，而PCH则导致毛细血管床的压力增高，再传导至肺动脉，简单解释一下就是，病变发生在从肺静脉的毛细血管到肺动脉之间的部分，即那些在肺动脉和肺静脉之间起中介作用的毛细血管。因此，这些毛细血管位置的问题会将压力传递至肺动脉，导致肺动脉压升高。由此可见，病变主要集中在毛细血管和小静脉区域，这正是肺动脉与肺静脉之间的组织部分。

肺毛细血管楔压测量示意图

但是，如果PVOD和PCH的患者进行肺毛细血管楔压（PCWP）测量，结果反而是不高的。因为，PCWP测量时导管是依次通过腔静脉、右房、右室而进入肺动脉，可以肺毛细血管楔嵌压（PCWP），而PVOD及PCH的患者小静脉有许多侧枝及扩张，因此相对来讲肺静脉压力反而可以不高。要注意的是，肺静脉梗阻或者狭窄性的疾病（左心房粘液瘤、二尖瓣狭窄、左心衰）的患者肺静脉压增高，PCWP是增高的，因此也可以用来作为鉴别。

诊断方面，首先临床症状：与PAH相似，主要表现为进行性加重的劳力性呼吸困难和活动耐量下降，也可出现乏力、胸痛、咳嗽、劳力性晕厥等表现。体格检查：杵状指、P2亢进、收缩期三尖瓣返流杂音等，部分患者肺部听诊可闻及湿罗音，而这一特点在PAH中较为少。实验室指标：相比于其他类型的PAH，PVOD/PCH患者多表现出更严重的低氧血症和一氧化碳弥散功能下降。HRCT：有重要价值，其典型特征为：小叶间隔线增厚、小叶中央型磨玻璃影、纵隔淋巴结肿大。该「三联症」敏感性为66%，特异性100%。支气管镜检查：灌洗液可查见含铁血红素。

右心导管（RHC）是PAH诊断的金标准。表现为平均肺动脉压升高；PAWP多正常或偏低；肺小动脉、肺毛细血管压力升高。而急性肺血管扩张试验不作为推荐，这是因为大部分患者都会出现急性肺水肿而影响扩张试验的结果。肺活检是确诊PVOD/PCH的金标准，但操作风险较高，大多数病例并不推荐。要注意的是，有家族遗传史，发现EIF2AK4基因突变，则可确诊。因此，现在大部分患者不需要靠活检，而是通过临床表现、影像学加基因检测得以诊断。

关于预后，首先要知道PVOD和PCH的病程进展是不可逆的，它会随着疾病发展。有研究发现本病1年病死率高达72%，明确诊断至死亡或肺移植的平均中位时间为11.8个月，而从出现症状至死亡或肺移植的平均中位时间为22.4个月。因此，PVOD/PCH进展快，要求临床医生保持高度的警惕，及时诊断、早期治疗。[9]

这是一例PVOD的病例。患者为一名20岁的年轻男性，表现出心力衰竭的症状。后前位胸片提示：肺动脉扩张、叶间裂增宽以及Kerley B线。胸片表现：肺动脉段膨隆及叶间裂增宽，Kerley B线提示肺动脉高压及肺淤血。患者可出现胸腔积液，以及由间质性出血、肺水肿及肺梗死导致的多发空洞。

这是另一例PVOD患者的影像学资料。患者为56岁女性，其胸部X光片提示右下肺野数个短小Kerley B线，如箭头所示。轴向CT提示右肺下叶光滑的小叶间隔增厚及散在的磨玻璃密度灶。由于这些磨玻璃密度灶分布较为散在，并且它们与肺静脉相关联，因此伴随有小叶间隔的增厚，这是其特征之一。

这是一名17岁的PVOD患者。通过胸部CT（冠状位）检查，我们可以观察到患者的小叶核心结节及叶间隔增厚。同时，对患者肺部组织的病理切片也显示出叶间隔和边缘不规则的粉红色实质结节。在图像中，左侧展示的是影像学资料，而右侧则是相应的病理学结果。从这些资料中，我们可以注意到许多充血和坏死区域，以及局部肺静脉毛细血管的梗死或充血征。因此，影像学和病理学资料在某些情况下是相互印证的，为我们提供了重要的诊断线索。

这是一位17岁的PVOD患者，其CT扫描显示右心室前壁增厚、室间隔僵直以及右心房肥大，这些都是心力衰竭的表现。并且，影像中可见明显的小叶间隔增厚和肺动脉干扩张。

因此，可以概括总结为，这类患者通常会出现淋巴结肿大，以及小叶中心性的磨玻璃渗出。在一些病例中，还可以观察到小叶间隔的增厚，以及胸腔积液和心包积液的发生率，这些都是PVOD的影像学特点。并且PVOD和PCH两个疾病可不同程度地出现以上影像学特点。[10]

PVOD的病理改变，前面讲过PVOD的改变主要在肺静脉，因此从左图HE染色可以观察到小静脉管腔的扩张，其内膜为疏松水肿的结缔组织构成。把管腔分为3个通道，中图可以看到纤维变性的小叶间隔，并且其内可见含致密胶原纤维成分的静脉。因为这个静脉已经没有任何弹性了，所以它成为一个闭塞的状态。同时从右图可以看到电镜显示的微血管改变，显示出它们几乎丧失了功能。

有研究显示，超过50%的患者CT肺静脉不宽，可以有双侧胸腔积液及马赛克样改变。尽管淋巴结肿大在PVOD及PCH更常见，但慢性血栓栓塞性肺动脉高压和左心衰患者也可看到。

这是一例22岁PCH患者的影像学资料。在后前位胸片中，可以观察到肺动脉的增宽现象，以及双肺下野分布的散在模糊结节影。PCH在胸片上的表现可能提示肺动脉高压，伴随着双肺的弥漫性网格结节影或微结节，与PVOD难以明显区分。然而，PCH患者出现小叶间隔增厚和胸腔积液的情况较为少见。

同样是一例22岁PCH患者，轴位CT可见磨玻璃密度结节灶，边界清楚。尸检可见脏层胸膜多发瘀点样结节，即PCH的毛细血管瘤样改变。PCH的特征性组织学改变为肺泡壁毛细血管增生。右下图是 HE 染色和电镜结果，可见多发分散的实质结节。

这是一例27岁PCH患者，冠状位CT可见弥漫，边界不规则的磨玻璃结节，未见明显小叶间隔增厚。尸检可见多发实质结节，提示出血。

因此，PVOD与PCH的鉴别要点是，PVOD和PCH可以见到光滑的小叶间隔，散在磨玻璃结节，胸腔积液。PVOD的小叶间隔增厚更多见，而PCH可以无小叶间隔增厚，同时磨玻璃密度结节边界较清。在鉴别PVOD与PCH时，还需注意PCH患者通常不会出现胸腔积液的情况，而PVOD患者则可能有此表现。此外，PCH的肺动脉高压可能与肺泡壁毛细血管的显著增生有关，这在病理组织学检查中可以得到证实。通过HRCT扫描，PCH患者可能显示出多发的、边界清晰的磨玻璃密度结节，而PVOD患者则可能表现为小叶间隔的弥漫性增厚。在临床实践中，结合影像学特征、组织学改变以及临床症状，可以更准确地区分这两种疾病。

肺动脉高压与PVOD/PCH的鉴别要点是，患者诊断肺动脉高压，而回顾胸部X线摄影和CT扫描提示肺水肿。肺动脉高压是毛细血管前的改变，一般不导致小叶间隔增厚，而 PVOD、PCH 是毛细血管及后毛细血管病变导致毛细血管静水压升高，从而导致小叶间隔增厚。特发性肺动脉高压（IPH）可产生肺外周血管稀疏，血栓栓塞性肺动脉高压可产生马赛克灌注，但不会产生小叶间隔增厚。在鉴别肺动脉高压与PVOD/PCH时，还需注意肺动脉高压患者通常不会出现小叶间隔增厚的情况，而PVOD和PCH患者则可能有此表现。此外，肺动脉高压的患者在HRCT扫描中可能显示出肺外周血管稀疏或马赛克灌注的特征，而PVOD和PCH患者则可能表现为小叶间隔的弥漫性增厚。在临床实践中，结合影像学特征、组织学改变以及临床症状，可以更准确地区分这三种情况。

PVOD/PCH与过敏性肺炎的鉴别要点是，在早期，如果以小叶中央磨玻璃样结节为主时，CT表现可酷似过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP），而中央肺动脉扩张并非HP的特点。因此，鉴别诊断时需仔细分析CT图像，注意是否存在小叶中央磨玻璃样结节与中央肺动脉扩张的共存现象。过敏性肺炎的患者通常会表现出间质性改变和小叶中心性分布的磨玻璃样阴影，但不会出现明显的中央肺动脉扩张。而PVOD和PCH患者则可能在CT上显示中央肺动脉扩张，这有助于区分这两种疾病。此外，过敏性肺炎的患者可能有明确的过敏原接触史，而PVOD和PCH患者则没有。通过综合临床表现、影像学特征和病史，医生可以更准确地诊断出PVOD/PCH与过敏性肺炎。

PVOD/PCH与肺水肿如何鉴别呢？以小叶间隔增厚和胸腔积液为主时，可误诊为肺水肿。患者可疑肺水肿诊断，而超声心动图或右心导管检查显示肺动脉高压。在这种情况下，医生应考虑患者的临床症状和体征，以及可能的病因。肺水肿通常与心脏疾病相关，如左心衰竭，而PVOD/PCH则与肺血管病变相关。因此，除了超声心动图和右心导管检查外，医生还应评估患者的肺功能测试结果，以及是否存在肺动脉高压的其他原因。如果患者没有心脏疾病的历史或体征，且肺功能测试显示限制性通气障碍，那么应考虑PVOD/PCH的可能性。此外，肺毛细血管楔压测量（PCWP）在肺水肿患者中通常会升高，而在PVOD/PCH患者中则可能正常或仅轻度升高。通过这些综合评估，医生可以更准确地区分PVOD/PCH与肺水肿。

治疗方面，目前尚无明确有效的治疗方案。指南推荐的治疗措施有氧疗、大剂量利尿药和依前列醇，同时建议PVOD/PCH患者到有经验的PH中心进行诊治[11-12]。治疗PAH的靶向药物的使用仍存在争议[13-14]。但也有应用靶向药物改善患者临床症状的报道。可以考虑静脉应用血管生成抑制药如IFN-α2a，但并不作常规推荐[12]。

近年来，应用血小板源性生长因子受体拮抗药伊马替尼治疗PCH 取得了一定疗效[15-16]，其应用前景还有待进一步的临床研究证实。PVOD/PCH目前唯一肯定有效的治疗方案是肺移植，移植后生存率和IPAH相似。

肺动脉高压的筛查流程

通过了解肺动脉高压的筛查流程，我们可以有效地鉴别出PVOD和PCH这两种疾病。实际上，只有在流程的最后一步才能将它们区分开来。因此，在转诊至肺动脉高压中心之前，首先需要排除与左心疾病和肺部疾病相关的因素。低氧血症通常与肺部疾病有关。接下来，需要进行CTEPH（慢性血栓栓塞性肺动脉高压）相关的检查。此外，还需进行右心导管检查和其他筛查程序。在排除了其他可能的病因后，我们还需考虑一些罕见疾病，例如第五类病因，以及第一类病因中的结缔组织疾病、先天性心脏病、药物或毒素接触史、门静脉高压、HIV感染和血吸虫病等。最终，我们可能会识别出特发性病例，以及家族遗传性的PVOD和PCH。

在完成上述筛查流程后，如果患者被诊断为PVOD或PCH，那么他们将需要接受进一步的评估，以确定是否适合进行肺移植手术。这包括对患者的整体健康状况、肺功能以及是否存在其他并发症的评估。肺移植是目前唯一被证实对PVOD/PCH患者有效的治疗方法，但手术风险高，且供体肺源有限。因此，患者在等待移植期间，可能需要接受包括氧疗、利尿治疗和药物治疗在内的姑息性治疗，以缓解症状并改善生活质量。同时，医生会密切监测患者的病情变化，以便及时调整治疗方案。

PVOD诊断流程推荐

当然，对于PVOD的诊断流程，我们还有其他一些建议，这些是在一些流程当中我们比较推荐的。首先，必须确认存在肺动脉高压和肺水肿的情况。同时，如果患者的胸片或CT影像显示有弥漫性的磨玻璃样渗出、小叶间和中心小叶结节，以及小叶间隔增厚等特征，再加上淋巴结肿大，那么在考虑血管素沉着的情况下，就应当考虑PVOD和PCH的可能性。在这种情况下，进行肺活检和使用靶向药物都需要格外谨慎。如果患者的病情达到纽约分级或WHO分级的3到4级，我们建议考虑进行肺移植。实际上PVOD/PCH的管理模式与它是相同的。

我们要掌握的要点是：1、PVOD和PCH临床上很难与IPH或者慢性血栓栓塞性肺动脉高压区分，需加强鉴别诊断；2、肺动脉高压进行血管扩张治疗时，肺静脉闭塞或者毛细血管瘤的病理改变无法改善，单纯扩展肺动脉可导致肺进一步水肿，加重病情；3、怀疑肺动脉高压的患者进行血管扩张治疗前，推荐首先进行HRCT以除外 PVOD或PCH；4、最新研究显示EIF2AK4基因突变为常染色体隐性遗传，可导致PVOD、PCH。

总而言之，PVOD/PCH是一类罕见的、预后差的恶性肺血管疾病。其发病机制、病理生理以及对药物反应等尚不不明确。组织病理学检查是最可靠的手段，对确诊具有决定性作用；但是由于肺活检操作风险较高，目前不作常规推荐。临床中PVOD/PCH的诊断有赖于病史、临床表现、心脏超声、肺部CT、右心导管等检查，同时需排除其他类型的PH。治疗上暂无明确有效的药物治疗方案，尽管有个案报道PAH靶向药物可以改善患者临床症状，但其有引起肺水肿的风险，仍需谨慎使用。

对于有移植条件的PVOD/PCH患者，肺移植仍是目前唯一明确有效、能提高远期生存率的治疗方案。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry

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