“合并感染”成为导致非结核分枝杆菌肺病治疗成功率低、复发率高的重要原因，研究进展与治疗策略？

关键词：分枝杆菌感染；非典型性细菌；呼吸道感染；研究

非结核分枝杆菌肺病 (non-tuberculous mycobacteria pulmonary disease, NTM-PD) 在世界范围内的发病率不断上升，已成为学者们关注的重要疾病之一。其中，鸟-胞内分枝杆菌复合群 (Mycobacterium avium complex， MAC) 和脓肿分枝杆菌 (Mycobacterium abscessus, MAB) 是主要致病NTM菌种，我国目前尚未有全国范围内的大样本NTM流行病学调查研究，但在历次结核病流行病学调查研究中，NTM的分离率已从1979年的4.3%上升至2000年的11.1%，到2010年继续上升至22.9%，反映NTM已成为临床不容忽视的病原微生物。在临床实践中，笔者观察到很多的NTM-PD患者同时感染多种病原体。目前，也有许多相关研究证实NTM-PD患者常合并细菌和真菌等呼吸道致病微生物感染的情况。

NTM与呼吸道病原体合并感染的研究主要集中在以下几个方面。首先，合并感染对患者临床特征和预后的影响。通过长期随访临床资料，评估出不同类型合并感染病原体对患者生存率、NTM-PD复发率，以及治愈率、肺功能等指标的影响程度。其次，探索病原相互作用机制及其产生的效应。虽然NTM致病过程与结核病相仿，但机体抗NTM免疫反应的分子机制并未完全明确，在免疫力低下的人群中常造成机会性感染，NTM细胞壁中占比60%的蜡质成分可使NTM免受宿主的免疫监视，因此，与其他致病性或条件致病性病原体合并感染时，可能会产生协同效应或相互促进作用。深入了解这些机制将为NTM病提供诊治新思路，也可为合并感染的治疗策略提供理论依据。

多个单中心回顾性研究显示，NTM合并感染的常见病原体为：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 (methicillin-susceptible Staphylococcus aureus, MSSA)、铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa, PA)、曲霉菌。其中，合并PA和曲霉菌的感染最受关注，可能与这两种病原菌的致病性较高有关。

一项日本的回顾性研究分析了275例 (2001—2013年) MAC肺病患者的临床资料，124例 (45.1%) 患者存在慢性合并感染，病原菌依次为：MSSA (64例)、PA (35例) 和曲霉菌 (18例)。慢性合并感染相关因素为：(1) 罹患慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 与合并感染各病原菌均显著相关；(2) 合并COPD、吸入皮质类固醇的使用、MAC感染持续时间较长、影像学表现为结节型与MAC合并慢性MSSA感染显著相关；(3) 合并COPD及肺下叶病灶与MAC合并PA感染显著相关；(4) 全身使用皮质类固醇与合并曲霉菌感染显著相关。上述结果提示，COPD导致的结构性肺组织破坏是NTM合并慢性感染的主要危险因素。重视抗感染治疗的同时，对COPD进行规范化诊治管理，改善症状，延缓肺功能恶化，也是NTM-PD患者综合管理中应当注意的问题。

一项纳入256例MAC肺病患者的多中心回顾性研究，对其中67例 (26.2%) 至少经历过1次合并感染患者的分析显示，合并细菌感染48例 (包括合并PA感染22例，合并金黄色葡萄球菌感染15例)，合并曲霉菌感染21例。67例合并感染的患者中，最常见的共患因素是胃食管反流病 (35.8%, 24/67)、既往NTM-PD罹患史 (14.9%, 10/67)、COPD (13.4%, 9/67) 和囊性纤维化 (11.9%, 8/67)。与无合并感染组患者相比，两组患者临床表现未见明显差异，但囊性纤维化及支气管扩张在合并感染的患者中更为常见 (2.6% vs. 11.9%，P=0.006；26.5% vs. 43.3%，P=0.008)。影像学比较分析显示，合并感染患者CT肺部浸润影更常见 (24.0% vs. 51.0%，P<0.001)。上述结果提示，结构性肺病，包括COPD、囊性纤维化和支气管扩张症，与合并感染存在较强的关联性，临床实践中需要对结构性肺病患者使用高分辨率CT，仔细对比病灶特点和随访中的变化，警惕合并感染对CT评价疗效的干扰及对治疗应答的不良影响。另外，还需要关注合并感染患者中远期预后，进一步完善联合抗感染时机，定植菌清除等与患者获益相关的决策。

NTM和曲霉菌之间的关联日益受到学者们的重视，关于NTM-PD合并慢性肺曲霉病 (chronic pulmonary aspergillosis, CPA) 的发病率，不同研究报道差异较大，报告发病率为3.9%~16.7%。Kunst等证实NTM感染是发生CPA的重要危险因素之一，该研究纳入91例患者，其中观察组为30例NTM-PD支气管扩张患者，对照组为61例非NTM-PD支气管扩张患者。观察组主要NTM菌种为MAC和堪萨斯分枝杆菌，观察组的曲霉菌血清学阳性率 (33.3%) 高于对照组 (9.8%)。多因素分析显示，NTM感染是支气管扩张患者发生CPA的独立危险因素 (OR=5.1, 95%CI: 1.5~17.0)。此外，观察组中有6例患者的CT特征提示存在曲霉菌感染，对照组所有患者均未发现类似的CT特征。这与前述多中心回顾性研究结果有相似之处，一方面提示合并感染患者有其特征性CT表现 (支气管扩张、更多的浸润影、空洞性病变等)，另一方面也提示NTM和曲霉菌合并感染对肺组织的破坏区别于典型的CPA。一项针对NTM和曲霉菌合并感染的系统评价检索了1977年至2022年5月发表的NTM和肺曲霉菌合并感染的文献报道。共纳入507篇文献，包括1538例患者 (817例患者有部分相关临床资料)。基线资料分析提示，54.3%的患者为男性，平均年龄为57.7岁，最常见的症状为咳嗽 (68.2%)、呼吸困难 (59.1%) 和咯血 (34.1%)。最常见的CT表现为支气管扩张 (52.3%) 和空洞 (40.8%)，提示合并感染没有特征性的临床表现。47.3%的患者同时接受了抗NTM和曲霉菌治疗，而23.4%的患者仅接受了抗NTM治疗，1.6%的患者仅接受了抗曲霉菌治疗，其余27.7%被认定为是曲霉菌定植而未接受任何治疗。结合笔者团队临床实践发现，由于缺少合并感染时抗感染用药规范和循证依据，接受联合抗感染治疗率较低，另一方面NTM治疗方案中的核心药物与抗真菌药物存在相互影响，例如利福平降低伏立康唑血药浓度，且增加药物性肝损伤风险，增加了联合抗感染治疗难度，一定程度上降低了NTM患者治疗依从性。研究显示，最常见的合并感染曲霉属种类为烟曲霉 (A.fumigatus) (304例，65.7%)，其次是黑曲霉 (A.niger) (57例, 12.3%)。肺部纤维空洞病变、支气管扩张、罹患肺气肿或哮喘的COPD、类固醇的使用及既往活动性结核病与合并感染存在相关性，这与另外几项研究报道的合并感染危险因素相似。

Urabe等在2022年发表的研究分析了合并感染对MAC治疗的影响，该研究设置了合并感染组 (12例) 和MAC肺病组 (36例)。两组治疗24个月后痰培养MAC分离阳性率差异无统计学意义 [25% (3/12) vs. 16.7% (6/36); P=0.671]。合并感染组患者治疗24个月后胸部CT评分较基线改善的患者比例明显低于MAC肺病组患者[16.7% (2/12) vs. 79.4% (27/34); P<0.001]。研究表明，与MAC肺病组相比，虽然合并其他病原微生物感染组患者在抗MAC治疗2年后痰培养阴转率差异无统计学意义，但对合并感染组MAC的治疗干预可改善胸部CT表现，如可减少结节及支气管扩张的形成，浸润影和空洞性病变更少。治疗末CT改善是否直接影响远期预后，如对NTM肺病复发率、肺功能恶化速度等的影响，有待于进一步的临床研究，以指导联合抗感染决策。

Ito等分析了合并细菌感染对NTM-PD病程的影响，该研究挑选出诊断前后1年内进行≥2次痰培养检测的218例MAC肺病患者，并根据痰培养结果和临床资料完整性将患者分为细菌培养阳性组 (bacterial culture positive group, BCP组；70例) 和细菌培养阴性组 (bacterial culture negative group, BCN组；74例)，比较两组患者的临床特征和病程发现，BCP组CT的Reiff评分较高。在中位随访42个月之内，BCP组患者MAC培养阳性率更高且更易发生支气管扩张加重。另一项研究旨在分析PA对MAC肺病患者生活质量的影响，研究纳入了244例MAC肺病患者 (中位年龄68岁；196例为女性)，其中19例患有慢性PA感染。结果提示，伴PA慢性感染的MAC肺病患者圣乔治呼吸问卷 (St. George’s respiratory questionnaire,  SGRQ) 评分明显高于MAC肺病患者，说明生活质量受损。Hsieh等分析了2005年1月至2014年12月期间纳入的96例非囊性纤维化支气管扩张患者，并分为4组，即NTM和PA同时阴性的患者 (第1组；41例)、NTM阳性的患者 (第2组；20例)、PA阳性的患者 (第3组；20例)、NTM合并PA感染的患者 (第4组；15例)。结果发现，第4组患者较其他3组第1秒用力呼气量 (forced expiratory volume in 1 second, FEV1) 及用力肺活量 (forced vital capacity, FVC) 下降最明显，急性加重最频繁，因此导致更多的急诊就诊甚至住院治疗。上述结果提示，临床实践中应当重视对支气管扩张合并NTM患者的随访，进行痰普通细菌培养检查，如发现PA合并感染，需密切关注病情变化。对伴有肺功能下降，因呼吸道感染急性加重频繁就诊住院的患者，则有必要针对PA启动治疗。

Takeda等回顾性调查分析了2008年4月至2013年9月长崎大学附属医院的NTM感染 (82例) 和CPA感染 (41例) 患者的临床资料，并对合并症、致病微生物、放射学表现和疗效进行评估。该研究9例患者同时感染NTM和CPA (合并感染组；9例)，空洞型NTM感染和类固醇的使用是发生CPA的独立危险因素。合并感染组的病亡率明显高于无CPA感染的NTM肺病组。合并感染组的CPA开始治疗率明显低于无NTM感染的CPA组，也反映了合并感染时联合抗感染治疗的重视度有待提高。两组之间的累积生存率差异无统计学意义 (P=0.760)。由于该研究病例数有限，笔者认为有待进行大样本量系统回顾分析。

CPA已被证明是NTM-PD患者死亡的一个强有力的预测因子。一项系统综述表明，合并曲霉菌感染的NTM感染患者病亡率高达43% (159/370)，NTM合并曲霉菌感染可导致严重的肺部损伤，总体预后较差。

充分掌握NTM-PD合并感染的病原相互作用机制，对临床治疗决策有着重要的指导作用。查阅相关文献，二者相互作用的研究主要集中在探讨合并曲霉菌或PA感染。

NTM与曲霉菌肺部感染之间的因果关系尚未有定论。NTM感染的患者的治疗方案包含多种抗生素且疗程较长，如脓肿分枝杆菌和胞内分枝杆菌可长达18个月之久，增加了真菌定植的风险，尤其是存在支气管扩张及肺空洞表现的患者。一项体外研究证实，MAC促进了曲霉菌的生长。该研究向烟曲霉菌培养物中分别加入已体外培养30 h和72 h的MAB培养基上清液，体外培养72 h和168 h的鸟分枝杆菌培养基上清液。结果显示，在补充鸟分枝杆菌培养上清液组中，烟曲霉菌的生长速率增加，且在培养168 h的上清液中，烟曲霉菌生长速率增加更为明显，但MAB上清液处理组没有观察到烟曲霉菌的生长加速。

PA是支气管扩张伴感染的最重要的病原体，支气管扩张患者中NTM患病率相关报道差异较大，2021年的一项系统综述提及，NTM-PD在支气管扩张症患者中的占比为4.1% (1.4%~11.4%)。

一项来自西班牙的研究，通过临床分离的胞内分枝杆菌菌株与外周血淋巴细胞共孵育，然后加入PA继续共培养。结果表明，PA的繁殖速度加快。研究结果证实，分枝杆菌和PA的共同感染诱导了白细胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β) 的产生，也说明合并感染导致粒细胞介导的炎症。

有文献报道，MAB能够降解PA喹诺酮信号。PA以2-庚基-3-羟基-4(1H)-喹啉酮 (pseudomonas quinolone signal, PQS) 和其生物合成前体2-庚基-4(1H)-喹诺酮[HHQ]作为群体感应 (quorum sensing, QS) 信号分子，形成复杂的QS调控网络。PA与其他细菌的合并感染研究证实，PA通过QS系统可以调控毒力因子的产生，并能够产生一些代谢物充当抗菌剂对抗其他细菌来增加其竞争性。该研究发现，MAB临床分离株能够降解这些烷基-喹诺酮信号。50株MAB临床分离株的基因组序列表明，在MAB脓肿亚种中存在aqdRABC基因，有助于HHQ和PQS的快速降解。在PA和MAB的共培养实验中，携带aqd基因的MAB菌株降低了PQS的表达水平，而缺乏aqd基因簇的菌株则使PQS表达量增加。结果表明，携带aqd基因簇的MAB与PA共存时，有明显的竞争优势。

PA与MAB的合并感染可诱导MAB基因突变，促进其致病性。早期PA清除和交叉感染控制等关键干预措施也许有利于限制MAB新突变的产生。Rodríguez-Sevilla等探讨了PA和MAB之间相互作用的机制，证明PA和MAB临床分离株能够在体外共存于双物种生物膜中，形成“分层”或“覆盖”结构，其中PA生物膜生长在MAB生物膜顶部。该研究还发现，PA生长快速且能移动，而MAB生长相对缓慢且不能运动。这可能会给PA带来优势，使其能够在竞争中击败MAB。PA在MAB上生长出“覆盖”生物膜的双物种生物膜，可以导致抗生素耐药性的增加。Idosa等发现，两种菌液共培养时，PA及MAB的菌量并没有受到影响，但在生物膜共培养中，PA可抑制MAB的生长。上述几项研究提示，PA和MAB合并感染时可能存在生存竞争，且这种竞争促进了MAB的进化，但目前缺少对二者相互作用机制的深入研究，特别是在毒力进化、抗生素耐药性获得、致病性等方面，仍需要大量研究提供可靠依据。

国外研究显示，MAC肺病治疗成功率为71%~85%，但复发率高达48%，MAB治疗好转率仅为23%，治疗常因不良反应大而导致患者依从性差，治疗1年后仅有22%的患者继续治疗。常规的NTM治疗方案是基于我国现有指南制定的，但指南中并未提及合并感染的治疗方案。

新近开发的阿米卡星脂质体混悬液 (amikacin liposome inhalation suspension, ALIS) 吸入治疗已于2018年9月在美国MAC治疗中获批，ALIS可通过气溶胶雾化输送至肺部，增加肺泡巨噬细胞对阿米卡星的摄取并降低全身毒性。其治疗MAC引起的难治性肺病Ⅲ期临床研究CONVERT的数据显示，ALIS可提高难治性MAC肺病的痰培养阴转率。目前的指南建议，对经过6个月以上常规治疗仍未能实现培养转阴的MAC肺病患者，可使用ALIS进行治疗。鉴于阿米卡星对PA的治疗作用，将其用于NTM合并PA感染患者的应用前景值得进一步探索。

有研究证实，氟喹诺酮类药物中西他沙星体外可抑制MAB的生长，故该研究认为西他沙星可能具有治疗MAB感染的潜力。而西他沙星对于PA具有很好的抗菌活性，被推荐用于PA感染的治疗。而另一项研究报道了5例确诊为MAB合并PA感染的患者，经过短期住院治疗并静脉注射亚胺培南/西司他丁和阿米卡星联合治疗后，所有患者均在门诊口服克拉霉素和西他沙星后成功治愈。呼吸道PA的定植率高,如何界定PA感染和定植尚值得探讨。此外，该治疗方案中静脉序贯口服的方案并非MAB的标准方案，故该研究存在局限性，仅可作为个体化治疗的参考，尚需大样本的临床研究证实其有效性。早在2011年就有研究表明，西他沙星体外实验表现出对鸟分枝杆菌良好的抗菌活性，优于左氧氟沙星。基于上述研究，可以推断含西他沙星的治疗方案可能会为合并PA感染的NTM-PD患者带来更多的获益。

关于CPA的治疗，首选的抗真菌药物是三唑类药物。由于口服三唑类药物和抗分枝杆菌药物之间存在药物相互作用，治疗CPA和NTM合并感染具有一定挑战性。利福平是抗缓慢生长型分枝杆菌治疗的核心药物，也是一种强效CYP3A4诱导剂，会降低抗真菌药物如氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑的血药浓度，影响抗真菌治疗效果。Moon等对66例接受伊曲康唑治疗的CAP患者的血药浓度进行检测，其中21例 (合并NTM感染17例、合并肺结核4例) 接受了利福霉素 (利福平或利福布汀) 和伊曲康唑联合用药，发现合并用药组患者的伊曲康唑血药浓度显著降低。另外，也要重视联合用药的肝毒性监测。在临床实践中，通过调整用药剂量、用药时间、加强监测对获得可靠疗效和保证用药安全十分重要。

综上所述，国内外缺少NTM-PD患者合并感染的临床研究和循证依据，对于NTM合并感染的致病机制特点研究更为缺乏，而对NTM合并感染的研究对于更好地理解NTM感染的临床特点、疾病发展机制，以及制定更有效的预防和治疗策略均具有重要意义。希望未来能有更多的研究深入探讨NTM合并感染的相关问题，为临床实践提供更多可靠数据和循证依据。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

文章来源：中国防痨杂志，2024, 46(12):  1535-1540.  doi:10.19982/j.issn.1000-6621.20240264.

基金项目：科技部重点研发计划 (2023YFC2307300)；上海市加强公共卫生体系建设三年行动计划 (2023—2025) (GWVI-9)；上海市加强公共卫生体系建设三年行动计划 (2023—2025) (GWVI-11.1-05)

本文完

责编：Jerry

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