Biologic Therapies for Severe Asthma
重度哮喘的生物靶向治疗
Guy G Brusselle, Gerard H Koppelman. N Engl J Med. 2022 Jan 13;386(2):157-171.
《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表综述，总结重度哮喘的炎症机制，以及生物制剂在重度哮喘治疗中的作用机制、疗效和安全性[1]。本文将对综述内容进行梳理和解读。
新英格兰文章梳理
重度哮喘炎症的机制
重度哮喘是一种异质性疾病，可根据气道炎症的主要粒细胞类型区分为2型炎症哮喘和非2型炎症哮喘。其中，以嗜酸性粒细胞（EOS）气道炎症为主的2型炎症表型在重度哮喘患者中可能占比更大。
2型炎症涉及多种细胞因子，如白介素（IL）-5、IL-4、IL-13等。IL-5促进EOS的增值、分化、活化和存活， IL-4和IL-13二者存在功能重叠，在辅助T淋巴细胞分化、B淋巴细胞的IgE同型转换中发挥作用。最终导致2型炎症的效应细胞EOS数量变化，外周血、支气管肺泡灌洗液和支气管活检标本中的EOS数量与哮喘严重程度直接相关。
文章建议需要在以下两个方面理解哮喘发病机制：认识哮喘临床和生物学异质性，以及关注EOS型气道炎症和哮喘急性发作风险之间的强关联性。
图1. 重度哮喘的气道炎症和生物制剂治疗的靶点
图片来源：Guy G Brusselle, Gerard H Koppelman. N Engl J Med. 2022 Jan 13;386(2):157-171.
靶向2 型炎症的重度哮喘生物制剂
基于2型炎症的EOS气道炎症模型，已有多种靶向2型炎症通路的生物制剂。
抗IgE单抗（奥马珠单抗）靶向IgE，可降低血清游离IgE水平。大多数奥马珠单抗研究纳入的是正在接受吸入性糖皮质激素（ICS）治疗的中度至重度哮喘患者，极少数研究纳入重度哮喘患者。虽然奥马珠单抗的剂量基于体重和治疗前的血清总IgE水平确定，但总IgE的绝对水平并不能准确预测治疗应答。
抗IL-5单抗（美泊利珠单抗）和抗IL-5R单抗（本瑞利珠单抗）分别靶向IL-5和IL-5受体（IL-5R），被FDA批准用于治疗重度嗜酸性粒细胞哮喘患者。美泊利珠单抗和本瑞利珠单抗治疗应答的主要因素是前一年较多急性发作次数、基线血EOS计数较高。
抗IL-4R单抗（度普利尤单抗）与白介素4受体结合，在基线血EOS≥150/μL或呼出气一氧化氮（FeNO）≥25ppb的患者中治疗应答较好。
生物标志物指导下的重度哮喘靶向治疗
对于重度哮喘患者，目前尚无比较不同单抗疗效的头对头随机对照试验（RCT）、真实世界疗效和长期安全性研究数据。为患者启用生物制剂治疗之前，应记录前一年急性发作次数、口服糖皮质激素（OCS）用药情况、生物标志物（血EOS、FeNO、血清总IgE和变应原特异性IgE）、FEV1、哮喘控制情况和生活质量。
在生物制剂中选择时，应考虑多方面标准，选择初始生物治疗时应综合考虑生物标志物、合并症与临床表型。文章建议根据以下流程，对成年重度哮喘患者的初始治疗方案选择进行评估：
优先依据血EOS对重度哮喘患者分型。
对于血EOS升高的重度哮喘患者，可以考虑靶向EOS的精准治疗。 若患者血EOS<150/μL，则属于非嗜酸性粒细胞表型，考虑以FeNO和过敏状态对患者进行分型。 若治疗4-6月后无应答，考虑可能为非EOS依赖性气道炎症，可尝试其他生物制剂。
图2. 控制不佳的成人重度哮喘患者的评估流程
图片来源：Guy G Brusselle, Gerard H Koppelman. N Engl J Med. 2022 Jan 13;386(2):157-171.
新英格兰文章解读
拨开迷雾，2 型炎症重度哮喘的生物标志物
重度哮喘的2型炎症表型可根据生物标志物EOS、FeNO、特异性IgE进行综合判断，三种生物标志物之间存在表型重叠。研究显示，在2型炎症重度哮喘患者中，EOS≥150/µL比例高于过敏及FeNO升高#人群[2]。
图3. 2型炎症重度哮喘患者以EOS升高为主
图片来源：Canonica GW, et al. 2021 May 21;19(1)5. doi 10.1186s12948-021-00146-9.
从病理机制上，EOS是重度哮喘2型炎症的关键效应细胞，过量EOS在炎症部位聚集，介导了气道高反应性、气道上皮损伤、气道重塑和气道壁增厚等病理损伤[3]。IgE仅影响2型炎症的过敏性通路，FeNO并未在哮喘炎症通路中发挥作用，作为一种炎症信号，反映2型炎症通路的气道炎症水平[1]。
在生物标志物与急性发作风险的相关性方面，研究显示，随着基线EOS水平升高，年急性发作率呈现增加的趋势，而不同基线的FeNO水平下的年急性发作并未呈现趋势[4]。血清IgE水平不能预测急性发作风险，年急性发作率未随血清IgE水平增加而变化[5]。
图4. 基线FeNO水平升高与年重度急性发作率之间未呈现增加的趋势
图片来源：Busse WW, et al. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1165-1173.
在治疗应答预测方面，EOS是预测所有单克隆抗体治疗反应常用的生物标志物[6]。另外，在临床实践中血EOS检测的血液样本易于获得、检测费用便宜、不需要专用的设备、培训或监测，具有独特优势。
因此，在选择初始生物制剂治疗时，优先考虑EOS对重度哮喘患者进行分型。
追本溯源，生物制剂在重度哮喘中的作用机制
四种生物制剂在重度哮喘治疗方面作用机制各不相同：
本瑞利珠单抗直接靶向EOS表面的IL-5R受体，降低EOS水平[7]从而影响过敏和非过敏炎症通路；
奥马珠单抗靶向IgE，降低血清IgE水平，主要针对过敏性哮喘通路[1]； 美泊利珠单抗治疗通过阻断IL-5与EOS结合阻止EOS的成熟分化，其他细胞因子可能减弱其对EOS的降低作用[8]； 度普利尤单抗通过抑制IL-4R进而影响IL-4及IL-13介导的信号通路，但IL-4R在EOS表面数量低于IL-5R[9-10]，且IL-4对EOS存活的影响弱于IL-5[11-12]。
立足临床，生物制剂的疗效和安全性
四种生物制剂在重度哮喘患者中的疗效，已有III期研究发表：
本瑞利珠单抗：一项III期研究显示，在基线血EOS≥300/μL 的患者中，本瑞利珠单抗治疗48周，较安慰剂
美泊利珠单抗：一项III期研究显示，美泊利珠单抗治疗52周，较安慰剂
度普利尤单抗：一项III期研究显示，度普利尤单抗
奥马珠单抗：一项III期研究显示，奥马珠单抗治疗24周，较安慰剂
小结
在2型炎症的重度哮喘患者中，EOS在气道炎症机制、年急性发作风险评估、预测生物制剂治疗应答方面较FeNO和IgE均具有一定优势。因而EOS是选择生物制剂时优先的生物标记物。生物制剂靶向2型炎症通路的不同靶点，临床研究显示，不同生物制剂治疗均可改善重度哮喘患者预后，且安全性数据良好。
注：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
注：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较
审批号：CN-150569，截止至2025年12月18日
本文完
责编：Jerry
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